Immuunijärjestelmä

Immuunijärjestelmä  on kehon biologisten rakenteiden ja prosessien järjestelmä, joka suojaa sitä infektioita , myrkkyjä ja pahanlaatuisia soluja vastaan . Jotta immuunijärjestelmä toimisi kunnolla, sen on kyettävä tunnistamaan monenlaisia ​​taudinaiheuttajia viruksista monisoluisiin matoihin ja  erottamaan  ne kehon omista terveistä kudoksista . Monilla lajeilla on kaksi alajärjestelmää: synnynnäinen immuunijärjestelmä ja hankittu (adaptiivinen) immuunijärjestelmä. Molemmat alajärjestelmät käyttävät sekä humoraalisia mekanismeja ettäsolumekanismit . Eläinten immuunijärjestelmän vanhimpia mekanismeja ovat fagosytoosi , komplementtijärjestelmä ja antimikrobiset peptidit . Mukautuva immuunijärjestelmä evoluution aikana ilmestyi leukaisille selkärankaisille [ 1] . Yksi adaptiivisen immuunijärjestelmän tärkeimmistä mekanismeista on immunologinen muisti , jonka ansiosta elimistö kehittää vahvemman immuunivasteen taudinaiheuttajalle sen ensimmäisen kohtaamisen jälkeen. Immunologinen muisti on rokotuksen perusta .

Häiriöt immuunijärjestelmän toiminnassa johtavat autoimmuunisairauksien , tulehdussairauksien ja syövän esiintymiseen [2] . Kun immuunijärjestelmä toimii heikosti, havaitaan immuunipuutostiloja , joiden seurauksena elimistö tulee alttiimmaksi infektioille. Immuunikato voi olla joko synnynnäinen, geneettisistä poikkeavuuksista johtuva tai hankittu esimerkiksi HIV-infektion tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön seurauksena .

Immuunijärjestelmän toimintaa tutkii immunologian tiede .

Immuunijärjestelmän elimet

Immuunijärjestelmän muodostavat elimet ja anatomiset rakenteet, jotka sisältävät imukudosta ja jotka osallistuvat solujen muodostukseen, jotka suorittavat kehon suojaavan reaktion ja luovat immuniteetin . Ihmisillä 13. hedelmöittymisen jälkeisestä viikosta lähtien jotkut kantasolut siirtyvät kateenkorvaan ja luuytimeen , joita kutsutaan ensisijaiseksi (keskeiseksi ) imusolmukkeeksi . Kaikki verisolut , mukaan lukien valkoiset verisolut , ovat peräisin yhteisestä esiasteesta, luuytimen pluripotentista kantasolusta . Lymfosyytit  - T-lymfosyytit (T-solut), B-lymfosyytit (B-solut), NK-solut [3]  - erottuvat erillisiin solulinjoihin varhaisessa vaiheessa ja granulosyytit kehittyvät jonkin aikaa yhdessä erytrosyyttien ja verihiutaleiden kanssa . Suojaavia tehtäviä suorittavien granulosyyttien joukossa ovat basofiilit , eosinofiilit , neutrofiilit , jotka kiertävät verenkierrossa, ja makrofagit , jotka sijaitsevat kudoksissa. Erityinen makrofagiryhmä ovat mikrogliasolut , jotka muodostavat 10–15 % aivosoluista [4] . Mikrogliasolut imevät tartuntaaineita ja amyloidiplakkeja aivojen ja selkäytimen hermokudoksesta , tuhoavat vaurioituneita hermosoluja ja tarpeettomia synapseja [5] [6] [7] . T-lymfosyytit läpäisevät välttämättä kypsymisvaiheen kateenkorvassa ja B-lymfosyytit täysin kypsyvät luuytimessä. Kypsät T- ja B-solut jättävät erilaistumispisteet ja siirtyvät toissijaisiin (perifeerisiin) imusolmukkeisiin - pernaan , imusolmukkeisiin , limakalvoon liittyviin imusolmukkeisiin ( MALT ) ja muihin elimiin [8] .

Suojaustasot

Immuunijärjestelmä suojaa elimistöä infektioilta useilla tasoilla spesifisyyden lisääntyessä. Keholla on fyysisiä esteitä, jotka estävät virusten ja bakteerien pääsyn siihen . Jos patogeeni onnistuu voittamaan ne, se kohtaa synnynnäisen immuunijärjestelmän, joka tarjoaa nopean, mutta epäspesifisen vasteen. Kasveilla ja eläimillä on luontainen immuunijärjestelmä [9] . Selkärankaisilla, jos patogeeni voittaa synnynnäisen immuunivasteen, se kohtaa seuraavan puolustuslinjan, mukautuvan immuunijärjestelmän. Mukautuva immuunijärjestelmä tarjoaa spesifisen immuunivasteen, joka on suunnattu tiettyä taudinaiheuttajaa vastaan. Kun taudinaiheuttaja on tuhottu, adaptiivinen immuunijärjestelmä "muistaa" sen immunologisen muistin avulla, minkä ansiosta elimistö voi nopeasti kohdatessaan taudinaiheuttajan kehittää spesifisen immuunivasteen sitä vastaan ​​[10] [11] . Alla olevassa taulukossa luetellaan synnynnäisen ja mukautuvan immuunijärjestelmän pääkomponentit.

Sekä synnynnäinen että mukautuva immuunijärjestelmä luottavat kehon kykyyn erottaa itsensä ei-itsestä. Immunologiassa "itse" viittaa molekyyleihin , jotka ovat normaalin terveen organismin komponentteja. "Ei-itse"-molekyylit ovat vieraasta alkuperää olevia molekyylejä, joita ei ole terveessä organismissa. Jotkut vieraat molekyylit voivat sitoutua immuunisolujen spesifisiin reseptoreihin ja laukaista immuunivasteen; tällaisia ​​molekyylejä kutsutaan antigeeneiksi [12] .

Vastasyntyneet ovat erityisen alttiita infektioille, koska he eivät olleet alttiina taudinaiheuttajille ennen syntymää. Vastasyntynyt saa äidiltään useita passiivista Raskauden aikana G-luokan vasta- aineet ( immunoglobuliinit G , IgG) siirtyvät äidiltä sikiölle suoraan istukan kautta , joten ihmisellä vastasyntyneellä on syntymästä lähtien korkea vasta-ainetaso, joka vastaa niitä antigeenejä, joita hänen äitinsä kohtasi [13] . Äidinmaito tai ternimaito sisältää myös vasta-aineita, jotka myös suojaavat vastasyntynyttä, kunnes sen oma immuunijärjestelmä alkaa tuottaa omia vasta-aineita [14] . Koska vastasyntyneen keho ei itse tuota vasta-aineita eikä muodosta muistisoluja, sen immuniteetti on passiivinen. Vastasyntyneen passiivinen suojaus on yleensä lyhytaikaista ja kestää muutamasta päivästä muutamaan viikkoon. Passiivinen immuniteetti voidaan luoda myös keinotekoisesti tuomalla runsaasti vasta -aineita sisältävää seerumia kehoon [15] .

Pintaesteet

Kehoa suojaavat patogeenien tunkeutumiselta useat pintaesteet: mekaaniset, kemialliset ja biologiset. Kasvien lehtiä peittävä vahamainen kynsinauho , hyönteisten ulkorunko , kuoret, munankuoret ja iho ovat esimerkkejä mekaanisista esteistä, jotka ovat ensimmäinen este infektiolle kehossa [16] . Koska kehoa ei kuitenkaan voida täysin eristää ympäristöstä, jotkin elimet, jotka ovat suorassa kosketuksessa ulkoiseen ympäristöön ja sen komponentteihin - keuhkot , maha-suolikanava ja virtsaelimet  - tarvitsevat lisäsuojan. Eläimen kehoa suojaa ulkoiselta ympäristöltä epiteeli , joka ympäröi ruoansulatuskanavaa, hengitysteitä ja virtsaelimiä. Ulkoisen ympäristön kanssa kommunikoivia elimiä peittävää epiteeliä kutsutaan limakalvoksi. Epiteelisolut erittävät erilaisia ​​yhdisteitä, jotka tappavat bakteereja tai estävät niiden kasvua (lisätietoja epiteelin suojaavista aineista, katso seuraava kappale). Paikallisten kemiallisten tekijöiden lisäksi limakalvoissa on fagosyyttisoluja (niitä on erityisen paljon keuhkojen limakalvoissa) [17] . Yskimisen ja aivastelun kautta taudinaiheuttajat poistuvat mekaanisesti hengitysteistä . Kyyneleet ja virtsa huuhtelevat ulos taudinaiheuttajat, kun taas hengitysteiden ja ruoansulatuskanavan solujen erittämä lima kiinnittyy ja immobilisoi patogeenisoluja [18] .

Kemiallisia esteitä ovat antimikrobiset peptidit , kuten β - defensiinit , joita hengitysteiden ja ihon solut erittävät [19] . Antimikrobisia proteiineja , kuten lysotsyymiä ja fosfolipaasi A2 :ta, löytyy syljestä, kyynelistä ja rintamaidosta [20] [21] . Kuukautisten jälkeen emätin alkaa erittää aineita, jotka muodostavat kemiallisen esteen ympäristön happamoitumisen vuoksi. Siemenneste sisältää defensiinejä ja sinkki - ioneja , joilla on antimikrobista vaikutusta [22] [23] . Mahalaukussa joidenkin mahan seinämän solujen erittämä suolahappo tarjoaa tehokkaan suojan nieltyjä taudinaiheuttajia vastaan ​​[24] .

Ruoansulatus- ja virtsaelimistöllä on oma kommensaalinen mikroflooransa , joka toimii biologisena esteenä, koska se kilpailumekanismien vuoksi riistää patogeenisiltä mikro -organismeilta resurssit olemassaoloon tai tekee ympäristöstä niille epäsuotuisan happamoittamalla ympäristöä [25] . Näin ollen näissä elimissä on symbioottinen suhde mikroflooran ja immuunijärjestelmän välillä. Koska useimmat antibiootit kuitenkin vaikuttavat bakteereihin epäspesifisesti ja tappavat patogeenisten bakteerien ohella hyödyllistä mikroflooraa, antibioottien ottamisen jälkeen sienet , kuten Candida - hiiva , jotka aiheuttavat kandidiaasia , voivat kolonisoida vapautuneen tilan [26] . Siksi antibioottien ottamisen jälkeen määrätään prebiootteja ja probiootteja normaalin mikroflooran palauttamiseksi . Terve mikrofloora tarjoaa tehokkaan suojan bakteeriperäistä gastroenteriittiä , tulehduksellista suolistosairautta , virtsatieinfektioita ja bakteerikomplikaatioita leikkauksen jälkeen 27] [28] [29] .

Synnynnäinen immuunijärjestelmä

Mikro-organismit ja toksiinit, jotka onnistuvat voittamaan kehon fyysiset suojaesteet, kohtaavat luontaisen immuunijärjestelmän vastustusta. Luontainen immuunivaste laukeaa yleensä sen jälkeen, kun patogeenit tunnistavat patogeenintunnistusreseptorit, jotka tunnistavat molekyylejä, joita löytyy useimmista suurten patogeeniryhmien edustajista (kuten lipopolysakkaridi gramnegatiivisissa bakteereissa ) [30] . Luontainen immuunivaste laukeaa myös, kun reseptorit tunnistavat signaalit vaurioituneista tai stressaantuneista soluista kehossa . Synnynnäinen immuunijärjestelmä on epäspesifinen ja tarjoaa vasteen monenlaisille patogeeneille niiden erityisominaisuuksista riippumatta [16] [31] . Synnynnäinen immuniteetti ei tarjoa pitkäaikaista suojaa taudinaiheuttajaa vastaan, mutta tämä immuniteetin muoto hallitsee useimmissa organismeissa [9] .

Kuviontunnistus

Synnynnäisen immuunijärjestelmän solut tunnistavat mikrobisolujen tuottamia molekyylejä ja molekyylikomplekseja käyttämällä kuviontunnistusreseptoreita ( PRR ) [  32 ] . PRR:itä koodaavat geenit pysyvät muuttumattomina, eivätkä ne joudu uudelleenjärjestelyihin organismin eliniän aikana. PRR :itä ilmentävät pääasiassa synnynnäiset immuunisolut, erityisesti dendriittisolut , makrofagit , neutrofiilit ja epiteelisolut . PRP:t tunnistavat kaksi luokkaa molekyylikuvioita : patogeeneihin liittyvät molekyylikuviot ( PAMP ) vaurioihin liittyvät molekyylimallit ( DAMP ) . PAMP:t tunnistavat patogeenisolut, kun taas DAMPit tunnistavat kehon solut, jotka ovat stressaantuneet tai vaurioituneet [33] .   

Solunulkoisten tai endosomeihin upotettujen PAMP-proteiinien tunnistaminen tapahtuu kalvon läpäisevien proteiinien avulla, jotka tunnetaan nimellä Toll-like receptors ( TLRs ) [34] .  TLR: illä on tyypillinen [ , joka tunnetaan nimellä Leusine rich toistot ( LRR) , joilla on tärkeä rooli sekä TLR:ien rakenteen ylläpitämisessä että niiden toiminnassa [35] . Ensimmäiset TLR:t kuvattiin hedelmäkärpäsessä Drosophilassa . TLR:t laukaisevat sytokiinien synteesin ja erittymisen , jotka aktivoivat synnynnäisen tai adaptiivisen immuniteetin suojaavia ohjelmia. Ihmisillä on kuvattu 10 toiminnallista TLR:ää [36] .  

Synnynnäisen immuunijärjestelmän soluilla on sytosolissa reseptoreita, jotka tunnistavat vaarallisia molekyylikuvioita, jotka viittaavat infektioon tai soluvaurioon . Näiden reseptorien joukossa on kolme avainluokkaa: NOD:n kaltaiset reseptorit , RIG:n kaltaiset reseptorit ja sytosoliset DNA -anturit [37] . Vasteena sytosolisille PAMP:ille ja DAMP:ille tulehdussolut muodostuvat  - moniproteiinikomplekseja , joiden efektorikomponentti on kaspaasi 1 . Inflammasomit tuottavat aktiivisia tulehduksellisten sytokiinien IL-1β ja IL-18 muotoja [38] .

Mobiilikomponentit

Leukosyyteillä on tärkein rooli synnynnäisen immuniteetin toiminnassa [16] . Luontaisen immuniteetin leukosyyteistä erotetaan fagosyytit (makrofagit, neutrofiilit, dendriittisolut), synnynnäiset lymfoidisolut , syöttösolut , basofiilit , eosinofiilit ja luonnolliset tappajat . Nämä solut tunnistavat patogeenisolut ja tappavat ne [39] . Synnynnäisillä immuunisoluilla on tärkeä rooli lymfoidisten elinten kehityksessä ja adaptiivisen immuniteetin aktivoinnissa [40] .

Monilla synnynnäisen immuniteetin soluilla on kyky fagosytoosiin eli patogeenisten aineiden imeytymiseen. Fagosyytit "partioivat" kehossa etsiessään patogeenisiä soluja tai siirtyvät infektiokohtaan sytokiinipitoisuusgradientin osoittamaan suuntaan [16] . Kun fagosyytti imee patogeenisen solun, se sijoitetaan erityisen rakkula  - fagosomin sisään , joka sitten sulautuu lysosomiin muodostaen fagolysosomin . Fagolysosomin sisällä patogeeninen solu kuolee hapettavan räjähdyksen seurauksena syntyneiden hajottavien entsyymien tai vapaiden radikaalien vaikutuksesta [41] [42] . Fagosytoosi on luultavasti vanhin puolustusmekanismi, koska sekä chordaateissa että selkärangattomissa on fagosyyttejä [43] .

Suurimmat fagosyyttiryhmät ovat neutrofiilit ja makrofagit [44] . Neutrofiilit kiertävät normaalisti verenkierrossa ja ovat lukuisin fagosyyttiryhmä, ja ne muodostavat 50–60 % kaikista veren leukosyyteistä [45] . Tulehduksen akuutin vaiheen aikana neutrofiilit siirtyvät tulehduskohtaan kemotaksin kautta ja ovat yleensä ensimmäisiä immuunisoluja, jotka saapuvat infektiokohtaan. Makrofagit, toisin kuin neutrofiilit, sijaitsevat kudoksissa eivätkä kierrä verisuonten läpi . Makrofagit erittävät erilaisia ​​aineita, kuten entsyymejä, komplementtiproteiineja ja sytokiinejä, absorboivat kuolleiden kehon solujen jäänteitä ja toimivat myös antigeeniä esittelevinä soluina , jotka aktivoivat adaptiivisen immuunivasteen [46] .

Kudoksissa, jotka ovat kosketuksissa ulkoisen ympäristön kanssa, on fagosyyttejä, jotka kuuluvat dendriittisolujen määrään. Dendriittisoluja löytyy ihosta, sieraimien epiteelistä , keuhkoista, mahasta ja suolistosta. Dendriittisolut ovat saaneet nimensä hermosolujen dendriittejä muistuttavien tunnusomaisten prosessien vuoksi , mutta niillä ei ole mitään tekemistä hermoston kanssa . Dendriittisolut toimivat linkkinä kehon kudosten ja immuunijärjestelmän välillä, koska ne pystyvät esittelemään antigeenejä T-lymfosyyteille (T-soluille) [47] .

Leukosyyttejä, jotka sisältävät rakeita sytoplasmassa, kutsutaan kollektiivisesti granulosyyteiksi. Granulosyyttejä ovat neutrofiilit, basofiilit ja eosinofiilit. Sidekudoksissa ja limakalvoissa on syöttösoluja , jotka sisältävät rakeita sytoplasmassa ja säätelevät tulehdusvastetta [48] . Syötösoluilla on tärkeä rooli allergisten reaktioiden ja anafylaksian kehittymisessä [45] . Eosinofiilit ja basofiilit erittävät aineita, joiden tarkoituksena on torjua monisoluisia loisia , ja ne osallistuvat myös allergisiin reaktioihin [49] .

Synnynnäiset lymfoidisolut ovat immuunisolujen yhteisen esisolun johdannaisia. Niillä ei ole myeloidi- tai dendriittisolujen molekyylimarkkereita , eivätkä ne sisällä T- ja B-solureseptoreita [50] . Synnynnäisiä lymfoidisoluja ovat luonnolliset tappajasolut (NK-solut), jotka eivät suoraan tuhoa tartunnanaiheuttajia, vaan tappavat viruksen tai solunsisäisen bakteerin infektoimia kehon soluja sekä pahanlaatuisia soluja [51] . Infektoituneiden solujen pinnalla ei yleensä ole suuria histokompatibiliteettikompleksin (MHC) luokan I molekyylejä ( MHC-I ) [39] , ja NK-solut tuhoavat ne ilman ennakkoaktivaatiota. Normaalit kehon solut ilmentävät MHC-I:tä eivätkä joudu NK-solujen saaliiksi [52] .

Tulehdus

Tulehdus on yksi immuunijärjestelmän ensimmäisistä vasteista kehittyvään infektioon [53] . Tulehduksen oireita ovat tulehtuneen alueen punoitus, turvotus, kuume ja arkuus, jotka johtuvat lisääntyneestä verenkierrosta tulehduskohdassa. Vaurioituneet ja infektoituneet solut erittävät eikosanoideja ja sytokiinejä, jotka houkuttelevat immuunisoluja tulehduskohtaan. Yksi eikosainoidien ryhmä, prostaglandiinit , aiheuttaa kuumetta ja tulehdukseen liittyvää verisuonten laajentumista, kun taas toisen eikosaiinoidiryhmän, leukotrieenien , jäsenet houkuttelevat joitakin leukosyyttejä tulehduskohtaan [54] [55] . Yleisimpiä sytokiinejä ovat interleukiinit , joiden avulla leukosyytit "kommunikoivat" keskenään, kemokiinit , jotka stimuloivat kemotaksia, sekä interferonit , joilla on antiviraalisia ominaisuuksia, koska ne estävät proteiinisynteesiä infektoidussa solussa [56] . Tulehduksesta vapautuu myös sytotoksisia tekijöitä ja kasvutekijöitä . Kaikki nämä aineet houkuttelevat immuunisoluja infektiokohtaan ja edistävät vaurioituneen kudoksen paranemista patogeenisten solujen tuhoutumisen jälkeen [57] .

Komplementtijärjestelmä

Komplementtijärjestelmä on biokemiallinen kaskadi , jonka tarkoituksena on häiritä vieraiden solujen eheyttä. Komplementtijärjestelmä sisältää yli 20 proteiinia, jotka täydentävät ("komplementoivat") vasta-aineiden toimintaa patogeenien tuhoamiseksi [58] [59] . Komplementtijärjestelmä on synnynnäisen immuniteetin tärkein humoraalinen komponentti. Komplementtijärjestelmää ei ole vain selkärankaisilla, vaan myös selkärangattomilla ja jopa kasveilla [39] .

Ihmisellä komplementtijärjestelmän komponentit sitoutuvat joko mikrobisoluihin jo kiinnittyneisiin vasta-aineisiin tai mikrobisolujen pinnalla oleviin hiilihydraattifragmentteihin . Komplementtiproteiinien sitoutuminen kohteeseen laukaisee signalointikaskadin, jonka jokaisessa vaiheessa signaali voimistuu johtuen proteolyysin kautta komplementtijärjestelmään kuuluvien proteaasien aktivaatiosta [60] . Aktivoidut proteaasit aktivoivat edelleen uusia proteaaseja proteolyysin vuoksi ja niin edelleen, eli komplementtijärjestelmä aktivoituu positiivisen palautemekanismin avulla [61] . Viime kädessä komplementtijärjestelmän aktivointi johtaa peptidien tuotantoon, jotka houkuttelevat muita immuunisoluja taudinaiheuttajalle, lisäävät verisuonten seinämien läpäisevyyttä ja opsonoivat (peittävät) patogeenisen solun, mikä merkitsee sitä myöhempää tuhoamista varten. Komplementtijärjestelmän proteiinit voivat myös suoraan tappaa mikrobisoluja sisällyttämällä niiden kalvoihin ja häiritsemällä niiden eheyttä [58] .

Mukautuva immuunijärjestelmä

Evoluution aikana adaptiivinen immuunijärjestelmä ilmestyi leuallisiin eläimiin. Adaptiivinen immuniteetti tarjoaa vahvan spesifisen vasteen sekä immunologisen muistin muodostumisen. Adaptiivinen immuunivaste on spesifinen tietylle antigeenille, jonka adaptiiviset immuunisolut tunnistavat antigeenin esittelyprosessin aikana. Patogeenin tuhoutumisen jälkeen jäljelle jää adaptiivisen immuniteetin soluja, jotka tallentavat tietoa sen antigeeneistä ja tarjoavat immunologista muistia. Sen ansiosta taudinaiheuttajan tunkeutuessa uudelleen se kehittää nopean spesifisen immuunivasteen [62] .

Antigeenin tunnistus

Adaptiivisen immuniteetin soluja edustaa tietty ryhmä leukosyyttejä - lymfosyyttejä, jotka on jaettu T-lymfosyytteihin (T-solut) ja B-lymfosyytteihin (B-soluihin). Lymfosyytit muodostuvat luuytimessä olevista hemosytoblasteista, ja sitten T-solut kypsyvät kateenkorvassa ja B-solut kypsyvät luuytimessä. T-solut tarjoavat solujen mukautuvan immuunivasteen, kun taas B-solut tarjoavat humoraalisen adaptiivisen immuunivasteen. T- ja B-solut kantavat pintareseptoreitaan (vastaavasti T- ja B-solureseptoreita), jotka tunnistavat antigeenejä. Tyypillisesti T-solut eivät pysty tunnistamaan antigeenejä niiden alkuperäisessä muodossa; ne tunnistavat vain käsitellyt antigeenifragmentit, jotka liittyvät MHC-molekyyleihin antigeeniä esittelevien solujen pinnalla. T-tappajat tunnistavat MHC-I:een liittyvien antigeenien fragmentteja, ja T-auttajat ja säätelevät T-solut tunnistavat antigeenifragmentteja kompleksissa MHC-II :n kanssa . Erityinen T-soluryhmä, γδ-T-solut , voivat tunnistaa ehjät antigeenit, jotka eivät liity MHC: hen [63] . B-solureseptori on B-solun pintaan ankkuroitu vasta-ainemolekyyli, joka tunnistaa antigeenin ilman lisäkäsittelyä. Eri B-solulinjojen B-solureseptorit vastaavat erilaisia ​​antigeenejä ja näyttävät koko valikoiman vasta-aineita, joita voidaan muodostaa [64] .

Solujen mukautuva immuunivaste

T-soluja on kolme pääpopulaatiota: tappaja-T-solut, T-auttajasolut ja säätelevät T-solut. T-tappajat tuhoavat infektoituneita ja vaurioituneita soluja [65] . Kuten B-solut, saman linjan T-solut tunnistavat saman antigeenin. T-tappajat aktivoituvat, kun niiden T-solureseptorit ( esim.  T-solureseptorit, TCR:t ) tunnistavat antigeenifragmentin kompleksissa MHC-I:n kanssa antigeeniä esittelevän solun pinnalla. Jotta T-tappajat tunnistavat tällaisen kompleksin, tarvitaan TCR: iden lisäksi CD8 -koreseptori . Kun tappaja T on aktivoitu, se kulkeutuu verenkierron läpi etsimään samaa antigeeniä kuin se, joka sille esiteltiin. Kun T-tappaja kohtaa solun, jossa on haluttu antigeeni, se vapauttaa proteiineja, joilla on sytotoksisia ominaisuuksia, kuten perforiineja , jotka liitetään kohdesolun kalvoon muodostaen huokosia ja häiritsevät sen eheyttä. Toisen proteiinin, granulisiiniproteaasin tunkeutuminen kohdesoluun laukaisee kohdesolun apoptoosin [66] . Tappaja-T-soluilla on erityisen tärkeä rooli viruksen replikaation estämisessä tappamalla infektoituneita soluja. Tappaja-T-solujen aktivaatio on tiukasti säädeltyä ja tapahtuu vain, jos T-solureseptorin ja antigeenin välillä on lähes täydellinen yhteensopivuus, lisäksi tappaja-T-solujen aktivoitumiseen tarvitaan lisäsignaaleja, joita T-solut lähettävät. toisen tyyppisiä, T-auttajia [66] .

T-auttajat säätelevät adaptiivisia ja hankittuja immuunivasteita. T-auttajilla ei ole sytotoksista aktiivisuutta; ne eivät tuhoa patogeenisoluja tai infektoituneita soluja [67] [68] . T-auttajien pinnalla on TCR:itä, jotka tunnistavat antigeenifragmentteja kompleksissa MHC-II:n kanssa. Kuten T-tappajien tapauksessa, TCR:n lisäksi T-auttajat käyttävät MHC:antigeenikompleksin tunnistamiseen rinnakkaisreseptoria, mutta eivät CD8:aa, vaan CD4 :ää , joka laukaisee T-auttajaa aktivoivia signalointikaskadeja. T-auttajat sitoutuvat MHC:antigeenikompleksiin heikommin kuin T-tappajat, ja T-auttajan aktivoitumiseksi on välttämätöntä, että sen pinnalla oleva 200-300 TCR:ää liittyy MHC:antigeenikompleksiin, kun taas T-auttajan aktivoituminen on välttämätöntä. T-tappaja esiintyy jo silloin, kun vain yksi reseptori liittyy MHC:antigeenikompleksiin. Lisäksi T-auttajien aktivoituminen vaatii pidemmän vuorovaikutuksen antigeeniä esittelevän solun kanssa [69] . Aktivoitu T-auttaja vapauttaa sytokiinejä, jotka vaikuttavat monenlaisiin soluihin. T-auttajien sytokiinisignaalit parantavat makrofagien bakterisidisiä ominaisuuksia ja T-tappajien aktiivisuutta [16] .

Säätely-T-solut, jotka tunnettiin aiemmin nimellä suppressori-T-solut, suppressoivat efektori-T-solujen toimintaa ja proliferaatiota , mikä estää autoimmuunisairauksien kehittymisen [70] ja ovat alkuperältään sukua T-auttajiin. Kuten T-auttajat, säätelevät T-solut ilmentävät CD4-koreseptoria [71] . γδ-T-solut ilmentävät vaihtoehtoista TCR-muotoa, joka eroaa CD4+- ja CD8+-T-soluista ja yhdistää T-auttajien, T-tappajien ja NK-solujen ominaisuudet [72] .

Humoraalinen adaptiivinen immuunivaste

B-solut tunnistavat antigeenit B-solureseptorien kautta, jotka ovat B-solujen pintaan ankkuroituja vasta-aineita [73] . Kun B-solureseptori sitoutuu antigeeniin, se sisäistyy ja B-solussa antigeeni pilkkoutuu peptideiksi proteolyysin kautta. Saadut antigeenifragmentit B-solut ovat pinnallaan kompleksina MHC-II:n kanssa. Antigeeni:MHC-II-kompleksi aktivoi T-auttajaa, joka erittää B-soluja aktivoivia lymfokiineja [74] . Aktivoitu B-solu alkaa jakautua, ja sen jälkeläissolut, joita kutsutaan plasmasoluiksi , erittävät miljoonia vasta-ainemolekyylejä, jotka ovat identtisiä antigeenin alun perin sitoneen B-solureseptorin kanssa. Vasta-aineet kiertävät veressä ja imusolmukkeissa , sitoutuvat patogeenisoluihin, jotka ekspressoivat vastaavaa antigeeniaan, ja merkitsevät ne tuhottavaksi komplementtiproteiinien tai fagosyyttien toimesta. Vasta-aineilla voi itsessään olla suojaavia ominaisuuksia, ne sitoutuvat bakteerimyrkkyihin ja neutraloivat niitä tai kilpailevat virusten ja bakteerien kanssa reseptoreista ja estävät niitä infektoimasta solua [75] .

Fysiologinen säätely

Immuunijärjestelmä on tiiviissä vuorovaikutuksessa muiden elinjärjestelmien, erityisesti endokriinisen [76] [77] ja hermoston [78] [79] [80] kanssa . Immuunijärjestelmällä on myös tärkeä rooli kudosten korjaamisessa ja uudistamisessa .

Hormonit

Hormonit toimivat immunomodulaattoreina ja säätelevät immuunijärjestelmän herkkyyttä. Esimerkiksi naissukupuolihormonit ovat immunostimulantteja sekä synnynnäiselle että adaptiiviselle immuniteetille [81] [82] [83] [84] [85] . Jotkut autoimmuunisairaudet, kuten systeeminen lupus erythematosus , vaikuttavat pääasiassa naisiin, ja ne alkavat samaan aikaan murrosiän kanssa . Samaan aikaan mieshormoneilla, erityisesti testosteronilla , on immunosuppressiivisia ominaisuuksia [86] . Immuunijärjestelmään vaikuttavat myös muut hormonit, kuten glukokortikoidit , prolaktiini , somatotropiini ja D-vitamiinijohdannaiset [87] [88] .

Glukokortikoidiryhmän hormonit ovat immuunijärjestelmän tärkeimpiä säätelijöitä, koska ne lisäävät anti-inflammatoristen proteiinien (kuten lipokortiini I , p11 , SLPI ja MAPK-fosfataasi [89] ekspressiota. ) ja vähentää tulehdusta edistävien proteiinien tuotantoa. Selkeän anti-inflammatorisen vaikutuksen vuoksi glukokortikoideja käytetään autoimmuunisairauksien , allergioiden ja sepsiksen hoidossa [90] . Glukokortikoidit osallistuvat myös T-solujen kehityksen säätelyyn [91] .

Kun T-solu kohtaa patogeenin, se paljastaa D-vitamiinireseptorin . Hänen ansiosta T-solu on vuorovaikutuksessa D-vitamiinin aktiivisen muodon - steroidihormonin kalsitriolin kanssa . Mutta T-solujen suhde D-vitamiiniin ei rajoitu tähän. T-solut ilmentävät CYP27B1 -geeniä , joka koodaa entsyymiä, joka muuttaa D-vitamiinijohdannaisen kalsidiolin kalsitrioliksi. T-solut voivat suorittaa suojatoimintonsa vasta kalsitrioliin sitoutumisen jälkeen. CYP27B1-geeniä ilmentää myös jotkin muut solut, jotka pystyvät myös muodostamaan kalsitriolia kalsidiolista: dendriittisolut, makrofagit ja keratinosyytit [92] [93] .

On oletettu, että hormonitasojen asteittainen lasku iän myötä voi johtua immuunipuutteellisista vanhemmista aikuisista [94] . Lisäksi immuunijärjestelmä vaikuttaa myös endokriiniseen järjestelmään, erityisesti kilpirauhashormoneihin [95] . Ikään liittyvä immuniteetin heikkeneminen korreloi vanhusten D-vitamiinitason laskun kanssa [96] .

Nuku ja lepää

Uni ja lepo vaikuttavat immuunijärjestelmään [97] , erityisesti unen puute heikentää sen toimintaa [98] . Monimutkainen takaisinkytkentäsilmukka, johon liittyy useita sytokiinejä, kuten interleukiini 1 ja TNFα , jotka muodostuvat infektion aikana, on osallisena ei-REM-unen säätelyssä [99] . Tästä johtuen infektion aikana unisykli voi muuttua, nimittäin hidasaallon unen osuuden kasvu [100] .

Unen puutteesta kärsivien ihmisten immuunivaste voi olla heikentynyt normaaleihin ihmisiin verrattuna ja heikentynyt vasta-aineiden tuotanto vasteena infektiolle. Lisäksi vuorokauden valon ja pimeän ajan syklien rikkominen häiritsee NFIL3- proteiinin toimintaa , joka on osallisena paitsi vuorokausirytmien myös T-solujen erilaistumisen säätelyssä. Vuorokausirytmin rikkominen yhdessä immuunijärjestelmän toiminnan häiriöiden kanssa voi aiheuttaa sydänsairauksia , astmaa ja kroonista kipua [101] .

Unen puutteen immuunijärjestelmän toimintaan kohdistuvan negatiivisen vaikutuksen lisäksi unella ja vuorokausirytmeillä on vahva säätelyvaikutus sekä synnynnäiseen että adaptiiviseen immuniteettiin. Hitaan aallon unen aikana kortisolin , adrenaliinin ja norepinefriinin tasot laskevat jyrkästi , minkä seurauksena leptiinin , somatotropiinin ja prolaktiinin pitoisuus kasvaa. Nämä hormonit liittyvät tulehdusta edistävien sytokiinien IL-1, IL-12 , TNFa ja INFy muodostumiseen, jotka aktivoivat immuunisoluja, edistävät niiden lisääntymistä ja erilaistumista. Hitaiden aaltojen unen aikana erilaistumattomien tai huonosti erilaistuneiden naiivi- ja muisti-T-solujen määrä saavuttaa huippunsa hitaasti kehittyvän adaptiivisen immuunivasteen aikana Lisäksi ei-REM-unen aikana aktiivisesti tuotetut hormonit (leptiini, somatotropiini ja prolaktiini) tukevat antigeeniä esittelevien solujen ja T-solujen vuorovaikutusta, lisäävät T-auttajien lisääntymistä ja naiivien T-solujen kulkeutumista imusolmukkeisiin. Uskotaan, että nämä samat hormonit edistävät pitkäaikaisen immunologisen muistin muodostumista aktivoimalla T-auttajavastetta [102] .

Sen sijaan hereillä ollessaan tappavien T-solujen ja NK-solujen määrä sekä anti-inflammatoristen aineiden, kuten kortisolin ja katekoliamiinien , pitoisuus saavuttavat huippunsa . On olemassa kaksi hypoteesia siitä, miksi immuunijärjestelmän tulehdusta edistävät signaalit aktivoituvat unen aikana. Ensinnäkin, jos aktiivinen tulehdusreaktio tapahtuisi valveilla ollessa, se aiheuttaisi vakavan fyysisen ja kognitiivisen heikkenemisen. Toiseksi melatoniini voi edistää tulehdusta unen aikana . Tulehduksen aikana muodostuu valtavia määriä vapaita radikaaleja ( hapetusstressi ), ja melatoniini voi estää niiden muodostumisen unen aikana [102] [103] .

Ruoka

Ylisyöminen on yhdistetty sairauksiin, kuten diabetekseen ja liikalihavuuteen , jotka vaikuttavat immuunijärjestelmän toimintaan. Kohtalainen aliravitsemus sekä tiettyjen hivenaineiden ja ravintoaineiden puute voivat vaikuttaa haitallisesti immuunijärjestelmän toimintaan [104] . On näyttöä siitä, että runsaasti rasvahappoja sisältävät ruoat vaikuttavat positiivisesti immuunijärjestelmään [105] , ja riittämätön sikiön ravitsemus raskauden aikana voi vaarantaa immuunijärjestelmän loppuelämän ajaksi [106] .

Haavojen paraneminen ja uudistuminen

Immuunijärjestelmällä, erityisesti sen synnynnäisellä komponentilla, on kriittinen rooli kudosten korjaamisessa vaurion jälkeen [107] [108] [109] [110] [111] . Makrofagit ja neutrofiilit ovat avaintoimijoita tässä prosessissa, mutta γδ-T-solut, synnynnäiset lymfoidisolut ja säätelevät T-solut ovat myös tärkeitä. Tärkeimmät tekijät haavan paranemisessa ovat immuunisolujen plastisuus ja tasapaino tulehdusta edistävien ja anti-inflammatoristen signaalien välillä. Immuunijärjestelmä on myös mukana uusiutumisprosessissa, erityisesti sammakkoeläimissä . Erään hypoteesin mukaan lajit, joilla on korkea kyky uusiutua, ovat vähemmän immuunikompetenssia kuin lajit, joilla on alhainen regeneraatiopotentiaali [112] [113] .

Immuunijärjestelmän häiriöt ihmisillä

Immuunijärjestelmän häiriöt voidaan jakaa kolmeen luokkaan: immuunipuutokset, autoimmuunisairaudet ja yliherkkyysreaktiot [114] .

Immuunivajaus

Immuunipuutos ilmenee, kun immuunijärjestelmä ei ole tarpeeksi tehokas, kun yksi tai useampi sen komponenteista ei toimi. Immuunijärjestelmän aktiivisuus 50 ikävuoden jälkeen laskee vähitellen, tätä prosessia kutsutaan immunosenescenceiksi ( englanniksi  immunosenescence ) [115] [116] . Kehittyneissä maissa immuunijärjestelmän tehokkuuden heikkenemisen tärkeimmät syyt ovat liikalihavuus, alkoholismi ja huumeriippuvuus [116] . Kehitysmaissa immuunijärjestelmän häiriöt johtuvat useimmiten aliravitsemuksesta. Kun ruokavaliosta puuttuu proteiinia, immuunijärjestelmän solumekanismien toiminta häiriintyy, komplementtijärjestelmä häiriintyy, sytokiinien ja immunoglobuliinien A (IgA) muodostuminen vähenee [116] . Jotkut immuunipuutokset ovat perinnöllisiä [ 16] , esimerkiksi krooninen granulomatoottinen sairaus , jossa fagosyytit tuhoavat patogeenisoluja alhaisella tehokkuudella. Immuunipuutos voi johtua HIV-infektiosta tai tietyistä syövistä [117] [118] .

Autoimmuunisairaudet

Autoimmuunisairaudet liittyvät immuunijärjestelmän lisääntyneeseen hyperaktiivisuuteen, joka alkaa hyökätä kehon proteiineja vastaan. Näin ollen autoimmuunisairauksissa rikotaan oman ja toisen tunnistamismekanismia. Normaalisti T-solut, jotka pystyvät tunnistamaan kehon omat proteiinit, tuhoutuvat erityisillä mekanismeilla [119] . Solujen ja kudosten autoimmuunituhomekanismi ei poikkea siitä, mikä tapahtuu normaalisti adaptiivisessa immuunivasteessa. Yleisiä autoimmuunisairauksia ovat nivelreuma , insuliinista riippuvainen diabetes mellitus ja autoimmuuni kilpirauhastulehdus [120] .

Yliherkkyys

Yliherkkyys viittaa liialliseen immuunivasteeseen antigeenille. Yliherkkyysreaktiot jaetaan useisiin tyyppeihin niiden keston ja taustalla olevien mekanismien mukaan. Tyypin I yliherkkyyteen sisältyy välittömiä anafylaktisia reaktioita, joihin usein liittyy allergioita. Tämän tyyppiset reaktiot voivat aiheuttaa lievää epämukavuutta tai johtaa kuolemaan. Tyypin I yliherkkyys perustuu immunoglobuliineihin E (IgE), jotka aiheuttavat basofiilien ja syöttösolujen degranulaatiota. Tyypin II yliherkkyydestä sanotaan, että elimistössä on vasta-aineita, jotka tunnistavat sen omat proteiinit ja merkitsevät niitä ekspressoivien solujen tuhoamista varten. Tyypin II yliherkkyys, jota kutsutaan myös vasta-aineriippuvaiseksi tai sytotoksiseksi yliherkkyydeksi, perustuu immunoglobuliineihin G (IgG) ja M (IgM). Immuunikompleksit, jotka ovat antigeenien, komplementtiproteiinien, IgG:n ja IgM:n kertymiä, laukaisevat tyypin III yliherkkyysreaktioita. Tyypin IV yliherkkyys, joka tunnetaan myös nimellä viivästynyt yliherkkyys, kehittyy 2–3 päivän kuluessa. Tyypin IV yliherkkyysreaktioita havaitaan monissa autoimmuuni- ja tartuntataudeissa, ja ne perustuvat T-soluihin, monosyytteihin ja makrofageihin [121] .

Lääketieteelliset manipulaatiot

Immunosuppressio

Immunosuppressiivisia lääkkeitä (immunosuppressiivisia aineita) käytetään autoimmuunisairauksien, liiallisen tulehduksen hoidossa ja elinsiirron jälkeisen hylkimisen estämiseksi [ 122] [123] . Tulehduskipulääkkeitä käytetään aktiivisesti tulehdusprosessien vaikutusten hallitsemiseen . Glukokortikoidit ovat tehokkaimpia tulehduskipulääkkeitä , mutta niillä on monia vakavia sivuvaikutuksia, kuten keskuslihavuus, hyperglykemia ja osteoporoosi , joten niiden käyttöä tulee valvoa tiukasti [124] . Pieniä annoksia tulehduskipulääkkeitä käytetään usein yhdessä sytotoksisten lääkkeiden ja immunosuppressiivisten lääkkeiden, kuten metotreksaatin ja atsatiopriinin , kanssa . Sytotoksiset lääkkeet estävät immuunivastetta tappamalla jakautuvia soluja, mukaan lukien aktivoidut T-solut. Tämä vaikuttaa kuitenkin myös muiden kudosten jakautuviin soluihin, joten sytotoksisilla lääkkeillä on paljon sivuvaikutuksia [123] . Immunosuppressiiviset lääkkeet, kuten syklosporiini , estävät T-solujen vastetta solunulkoisiin ärsykkeisiin estämällä niiden signaalireittejä [125] .

Rokotus

Aktiivinen immuniteetti voidaan luoda keinotekoisesti rokottamalla. Rokotuksen eli immunisaation perusperiaate on viedä jonkin patogeenin antigeeni elimistöön spesifisen immuniteetin kehittämiseksi sitä vastaan ​​ilman taudin siirtämistä [16] . Se, että antigeeni laukaisee selektiivisesti immuunivasteen eikä patogeeni kokonaisuudessaan, riippuu immuunijärjestelmän luonnollisesta spesifisyydestä. Rokotus on yksi menestyneimmistä esimerkeistä immuunijärjestelmän manipuloinnista, joka tarjoaa suojan useilta tartuntataudeilta [122] [126] . Useimmat rokotteet virusinfektioita vastaan ​​sisältävät eläviä heikennettyjä viruksia, ja monet rokotteet bakteerisairauksia vastaan ​​perustuvat mikro-organismien ei-sellulaarisiin komponentteihin, kuten myrkkyjen vaarattomiin komponentteihin [16] . Koska monet ei-sellulaarisissa rokotteissa käytetyt antigeenit eivät tarjoa riittävän voimakasta adaptiivista immuunivastetta, useimpiin antibakteerisiin rokotteisiin lisätään adjuvantteja , jotka aktivoivat antigeeniä esitteleviä synnynnäisen immuniteetin soluja ja lisäävät rokotteen immunogeenisyyttä [127] .

Immunogeenisyyden ennuste

Keho voi kehittää neutraloivan immuunivasteen sellaisten lääkkeiden käyttöönoton jälkeen, jotka ovat suuria peptidejä ja proteiineja, jotka painavat yli 500 Da , varsinkin jos niitä annetaan toistuvasti suurina annoksina. Joskus itse lääke ei ole immunogeeninen, vaan aine, jonka kanssa sitä annetaan, kuten joskus tapahtuu syöpälääkkeen taksolin kanssa . Proteiinien ja peptidien immunogeenisyyden arvioimiseksi on kehitetty laskennallisia menetelmiä, jotka ovat erityisen tärkeitä vasta-aineisiin ja muihin peptidiluonteisiin aineisiin perustuvien lääkkeiden kehittämisessä sekä viruksen vaippaproteiinien mutaatioiden vaikutusten tutkimiseen sen virulenssiin . . Varhaisimmat menetelmät immunogeenisyyden arvioimiseksi perustuivat havaintoon, että hydrofiilisten aminohappotähteiden osuus epitoopeissa on paljon suurempi kuin hydrofobisten [128] . Uusimmat lähestymistavat perustuvat koneoppimisen ja tunnettujen epitooppien (yleensä hyvin tutkittujen virusproteiinien) tietokantojen käyttöön harjoitussarjana [129] . Alan, joka käsittelee immunogeenisyyden tutkimusta bioinformatiikan lähestymistapojen avulla, on kutsuttu immunoinformatiikaksi [130] .

Immunologinen toleranssi

Immunologinen toleranssi viittaa immuunivasteen puuttumiseen tietylle antigeenille. Luettelo antigeeneistä, joille toleranssi voi kehittyä, on käytännössä mahdoton erottaa antigeenien joukosta, jota vastaan ​​kehittyy spesifinen immuunivaste. Spesifinen reagoimattomuus tietyille antigeeneille on tarpeen joissakin ontogeneesin vaiheissa sekä nisäkkäiden normaalissa raskauden kulussa ( immunologinen toleranssi raskauden aikana ). Toleranssin kehittyminen joillekin antigeeneille tapahtuu organismin kehityksen varhaisessa vaiheessa. Lisäksi sietokykyä voidaan keinotekoisesti indusoida ontogeneaation alkuvaiheissa, erityisesti viemällä antigeeni vastasyntyneeseen organismiin, jonka immuunijärjestelmä on epätäydellisesti muodostunut. Organismin kehityksen alussa ja aikuisiässä muodostuneet solu- ja molekyylimekanismit vaihtelevat usein. Joten vastasyntyneissä hiirissä makrofageja on vähän, joten immuunijärjestelmä ei voi kehittää tehokasta vastetta. Säätely-T-soluilla , jotka suppressoivat T-auttajia , on tärkeä rooli immunologisen toleranssin kehittymisessä [131] .

Tuumoriimmunologia

Patogeenien torjunnan lisäksi immuunijärjestelmän tärkeä tehtävä on tunnistaa ja tuhota pahanlaatuisia soluja. Pahanlaatuisen transformaation läpikäyneet kasvainsolut ilmentävät usein pinta-antigeenejä, jotka puuttuvat normaaleista soluista. Immuunijärjestelmä havaitsee nämä antigeenit vieraiksi, joten ne laukaisevat immuunivasteen pahanlaatuisia soluja vastaan. Kasvainantigeeneillä voi olla eri alkuperää [132] : ne voivat olla peräisin onkogeenisistä viruksista , kuten ihmisen papilloomaviruksesta , joka aiheuttaa kohdunkaulan [133] ja muiden elinten syöpää [134] , ja muut kasvainantigeenit ovat itse asiassa kehon syöpää. omia proteiineja, joita on normaalisti soluissa alhaisella tasolla ja kasvainsoluissa huomattavasti korkeammalla tasolla. Esimerkki on tyrosinaasientsyymi , jota tarvitaan melaniinin synteesiin. Tämän proteiinin voimakas ilmentyminen johtaa melanosyyttien muuttumiseen pahanlaatuisiksi soluiksi [135] [136] . Kolmas kasvainantigeenien lähde ovat proteiinit, jotka normaalisti säätelevät solujen kasvua ja eloonjäämistä, jotka usein mutatoituvat ja muuttuvat onkogeeneiksi [132] [137] [138] .

Kasvaimenvastainen immuunivaste koostuu pääasiassa kasvainsolujen tuhoamisesta T-tappajien toimesta, joskus T-auttajien osallistuessa [136] [139] . Kasvainantigeenit esitetään kompleksina MHC-I:n kaltaisten virusproteiinien kanssa, minkä ansiosta T-tappajat voivat tunnistaa pahanlaatuisia soluja [140] . NK-solut tuhoavat myös kasvainsoluja, varsinkin jos ne ekspressoivat MHC-I:tä normaaliin verrattuna alhaisella tasolla, mikä tapahtuu melko usein kasvainsoluilla [141] . Joissakin tapauksissa elimistössä muodostuu vasta-aineita kasvainantigeeneille ja komplementtijärjestelmä tuhoaa pahanlaatuisia soluja [137] .

Jotkut kasvaimet onnistuvat pakenemaan immuunivasteelta [142] [143] . Niiden solut ekspressoivat MHC-I:tä alhaisella tasolla, joten T-tappajat eivät tunnista niitä [140] [142] . Jotkut kasvainsolut erittävät aineita, jotka suppressoivat immuunivastetta, kuten sytokiinia TGFβ , joka vaimentaa makrofagien ja lymfosyyttien aktiivisuutta [142] [144] . Lisäksi immunologinen toleranssi voi kehittyä kasvainantigeeneille, jolloin immuunijärjestelmä menettää kykynsä tunnistaa pahanlaatuisia soluja [142] [143] .

Makrofagit voivat edistää kasvaimen kasvua niiden sytokiinien ansiosta, joita ne käyttävät houkuttelemaan muita makrofageja, kuten TNFa [145] . Lisäksi hypoksian , jossa kasvain useimmiten sijaitsee , ja makrofagien vapauttamien sytokiinien yhdistelmä voi aktivoida kasvaimen etäpesäkkeitä [142] .

Evoluutio

Monikomponenttinen adaptiivinen immuunijärjestelmä evoluution aikana ilmaantui todennäköisimmin leukaisille selkärankaisille, koska selkärangattomilla ei ole lymfosyyttejä eikä vasta-aineita [1] . Monilla organismeilla on kuitenkin periaatteeltaan samanlainen puolustusjärjestelmä kuin selkärankaisten adaptiivinen immuniteetti. Jopa bakteereilla ja arkeilla on immuunijärjestelmän toiminnallisia analogeja , esimerkiksi restriktio-modifikaatiojärjestelmä tai CRISPR /Cas-järjestelmä, joka on suunniteltu suojaamaan viruksilta [146] . CRISPR/Cas-järjestelmää voidaan pitää myös eräänä hankitun immuniteetin muotona, koska se sisältää sen kohtaamien virusten sekvenssien liittämisen bakteerin tai arkean genomiin, joten kun se infektoidaan uudelleen samalla viruksella, spesifinen suojareaktio syntyy nopeasti. CRISPR/Cas-järjestelmissä virusreplikaatio estyy johtuen CRISPR- lokuksen välikappaleista luettujen lyhyiden RNA:iden komplementaarisesta vuorovaikutuksesta vieraiden nukleiinihappojen kanssa ja niiden myöhemmästä tuhoamisesta Cas-proteiinien toimesta [147] [148] . Prokaryooteilla on myös muita antiviraalisia puolustusmekanismeja [149] [150] . Joitakin immuunijärjestelmän elementtejä on yksisoluisissa eukaryooteissa , mutta niitä ymmärretään huonosti [151] .

Jotkut synnynnäisen immuniteetin komponentit, kuten kuviontunnistusreseptorit, ovat läsnä käytännössä kaikissa organismeissa. Kasveilla ja eläimillä on antimikrobisia peptidejä, ja selkärangattomilla juuri antimikrobiset peptidit ovat systeemisen immuniteetin päämuoto [1] . Useimmilla selkärangattomilla on myös komplementtijärjestelmä ja fagosyytit. Päärooli antiviraalisessa suojauksessa viruksia vastaan ​​on ribonukleaasientsyymeillä ja RNA-interferenssimekanismilla, jotka ovat säilyneet lähes kaikissa eukaryooteissa [152] .

Toisin kuin eläimillä, kasveilla ei ole fagosytoosiin kykeneviä soluja, mutta kasveilla on immuunijärjestelmä, joka perustuu kemiallisten signaalien välittämiseen koko kasvin kehossa [153] . Yksittäiset kasvisolut voivat myös reagoida PAMP:iin [154] . Kun kasvikudoksen alue on infektoitunut, muodostuu paikallinen yliherkkyysreaktio, jonka seurauksena vaurioituneella alueella sijaitsevat solut läpikäyvät apoptoosin eivätkä pysty välittämään taudinaiheuttajia muihin soluihin. Kasviorganismi voi saada resistenssin patogeenille kokonaisuutena puolustusreaktion kautta, joka tunnetaan nimellä systeeminen hankittu vastustus [153] . Tärkeä rooli kasvien systeemisessä vasteessa virusinfektioon on RNA-interferenssillä, joka estää viruksen replikaation [155] .

Vaikka klassisia adaptiivisia immuunijärjestelmän molekyylejä, kuten immunoglobuliineja ja T-solureseptoreita, löytyy vain leuallisista eläimistä, on ehdotettu, että muilla organismeilla on vaihtoehtoinen adaptiivinen immuunijärjestelmä. Esimerkkejä ovat primitiiviset leuattomat selkärankaiset , kuten nahkiaiset ja hagfish . Niillä on niin sanottuja vaihtelevia lymfosyyttireseptoreita ( englanniksi  variable lymphocyte receptors, VLRs ), joita koodaa yksi tai kaksi geeniä. VLR:t sitovat antigeenejä samalla tavalla kuin vasta-aineet ja samalla spesifisyydellä [156] .

Patogeenien torjunta

Minkä tahansa taudinaiheuttajan menestys riippuu siitä, kuinka menestyksekkäästi se voi voittaa kehon immuunijärjestelmän esteet. Siksi patogeenit ovat kehittäneet useita mekanismeja, jotka auttavat niitä kiertämään tai tuhoamaan immuunijärjestelmän [157] . Bakteerit ylittävät usein kehon suojaesteet erittämällä niitä tuhoavia entsyymejä esimerkiksi käyttämällä tyypin II eritysjärjestelmiä [158] . Tyypin III eritysjärjestelmät tarjoavat yhteyden bakteerisolun ja isäntäsolun välillä onttojen putkien kautta, minkä ansiosta patogeeniproteiinit kuljetetaan suoraan isäntäsoluihin. Usein nämä proteiinit on suunniteltu sammuttamaan isännän puolustusmekanismit [159] .

Jotkut patogeenit, kuten solunsisäiset, pakenevat immuunivastetta piiloutumalla isäntäsolujen sisään. Tällaiset patogeenit viettävät suurimman osan elinkaarestaan ​​isäntäsolujen sisällä, missä ne ovat suojassa immuunisolujen, vasta-aineiden ja komplementtijärjestelmän toiminnalta. Solunsisäisiä patogeenejä ovat virukset, jotkin bakteerit (kuten Salmonella ) ja jopa eukaryootit ( malariaplasmodium Plasmodium falciparum ja Leishmania -suvun protistit ). Jotkut bakteerit, kuten Mycobacterium tuberculosis , elävät kapseleiden sisällä , jotka suojaavat niitä komplementtiproteiinien aiheuttamalta hajoamiselta [160] . Monet taudinaiheuttajat erittävät aineita, jotka mitätöivät immuunivasteen tai vievät sen väärään suuntaan. Jotkut patogeeniset bakteerit muodostavat biofilmejä , joissa kaikki bakteerisolut ovat luotettavasti suojassa immuunijärjestelmän toiminnalta. Biofilmit muodostavat ihmisen patogeenejä, kuten Pseudomonas aeruginosa ja Burkholderia cenocepacia [161] . Muut bakteerit syntetisoivat pintaproteiineja, jotka sitovat vasta-aineita ja inaktivoivat ne; Esimerkkejä ovat Streptococcus - suvun bakteerien G-proteiini , Staphylococcus aureuksen A -proteiini ja Peptostreptococcus magnuksen L-proteiini [162] .

Mekanismit adaptiivisen immuunivasteen välttämiseksi ovat monimutkaisempia. Yksinkertaisin niistä on antigeeninen variaatio , jolloin pintaepitooppien ei-olennaiset osat voivat muuttua nopeasti. Esimerkiksi HIV :ssä kohdesoluun pääsemiseksi tarvittavat viruksen vaippaproteiinit muuttuvat jatkuvasti. Toistuvat muutokset antigeeneissä voivat selittää sen, ettei tätä virusta vastaan ​​ole kehitetty rokotetta [163] . Samanlaista pintaproteiinien vaihtelumekanismia käyttää eukaryoottinen yksisoluinen loinen Trypanosoma brucei , minkä ansiosta se voi olla askeleen immuunijärjestelmää edellä [164] . Toinen yleisesti käytetty strategia on antigeenin peittäminen. Esimerkiksi HIV- virionit , erottuaan solusta, ympäröivät itsensä isäntäsolukalvosta peräisin olevalla lipidikalvolla , mikä tekee immuunijärjestelmän vaikeammaksi tunnistaa ne vieraiksi esineiksi [165] .

Opiskeluhistoria

Ensimmäiset tunnetut tiedot koskemattomuuden olemassaolosta ovat peräisin vuodelta 430 eaa. e. kun rutto raivosi Ateenassa . _ Thukydides huomasi, että ihmiset, jotka olivat sairastuneet ruttoon edellisen epidemian aikana, pystyivät hoitamaan sairaita sairastumatta uudelleen [166] . 1000-luvulla persialainen lääkäri Abu Bakr Muhammad al-Razi esitteli ensimmäisen kerran adaptiivisen immuniteetin käsitteen ja kuvasi isorokon suojaavan vaikutuksen uusiutumista vastaan ​​[167] . Vaikka immuniteetti koostui hänen mielestään "ylimääräisen kosteuden" erittymisestä vereen ensimmäisen taudin aikana, mikä esti toisen taudin, al-Razin teoria pystyi selittämään joitakin tuolloin saatavilla olevia havaintoja isorokosta. [168] .

1700-luvulla Pierre Louis de Maupertuis suoritti sarjan kokeita skorpionin myrkkyllä ​​ja havaitsi, että jotkut koirat ja hiiret olivat vastustuskykyisiä sen vaikutukselle [169] . Immuniteetin käsitettä kehitettiin edelleen Louis Pasteurin ansiosta , joka kehitti rokotuksen periaatteet ja taudin itioteorian [170] . Pasteurin teoria oli ristiriidassa sen aikaisten käsitysten kanssa sairauksista, erityisesti laajalle levinneen miasmien teorian kanssa . Pasteurin ajatukset vahvistivat vuonna 1891 Robert Koch , joka sai vuonna 1905 fysiologian tai lääketieteen Nobelin infektiotautien mikrobisyyn selvittämisestä [171] . Virusten rooli ihmisten sairauksissa osoitettiin vuonna 1901, kun Walter Reed löysi keltakuumeviruksen [172] .

Immunologia kehittyi nopeasti 1800-luvun lopulla. Tuohon aikaan immuniteetin solu- ja humoraalisia perusteita tutkittiin intensiivisesti [173] . Erityisen tärkeä oli Paul Ehrlichin panos , joka ehdotti sivuketjujen teoriaa selittämään antigeeni-vasta-ainevuorovaikutuksen spesifisyyttä. 1800-luvun lopussa ja 1900-luvun alussa solu- ja humoraalinen immuniteorioiden välillä oli vastakkainasettelu. Soluteoriaa puolusti Ilja Mechnikov , joka löysi immuunisolujen kyvyn fagosytoosiin. Immuniteetin humoraalisen teorian kannattajat, mukaan lukien Paul Ehrlich ja Emil Adolf von Behring , väittivät, että immuniteetin komponentit ovat kehon nesteisiin liuenneita vapaita molekyylejä, eivät erikoistuneita soluja. Humoraalisen immuniteetin mekanismeja tutkivasta työstään Ehrlichille myönnettiin fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinto vuonna 1908, jonka hän jakoi Metchnikovin kanssa [174] .

1950-luvulla Frank Macfarlane Burnet muotoili teorian immuunijärjestelmän klonaalisesta valinnasta [175] . Burnetin mukaan immuunivasteen laukaiseminen perustuu eroon "itsen" (terveen kehon komponentit, jotka eivät laukaise immuunivastetta) ja "vieraan" (patogeenit ja siirteet, jotka aktivoivat immuunivasteen) välillä [176] . . Burnetin teoriaa muutettiin edelleen uusien havaintojen mukaisesti, jotka koskivat suurta histokompatibiliteettikompleksia ja sen osallistumista kaksivaiheiseen T-soluaktivaatioon [177] .

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 Beck G. , Habicht GS Immuniteetti ja selkärangattomat.  (englanti)  // Scientific American. - 1996. - marraskuu ( nide 275 , nro 5 ). - s. 60-63 . - doi : 10.1038/scientificamerican1196-60 . — PMID 8875808 .
2. ↑ O'Byrne KJ , Dalgleish AG Krooninen immuuniaktivaatio ja tulehdus pahanlaatuisuuden syynä.  (englanniksi)  // British Journal Of Cancer. - 2001. - 17. elokuuta ( nide 85 , nro 4 ). - s. 473-483 . - doi : 10.1054/bjoc.2001.1943 . — PMID 11506482 .
3. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 164.
4. ↑ Lawson LJ , Perry VH , Gordon S. Residentin mikroglian kiertokulku normaaleissa aikuisen hiiren aivoissa.  (englanniksi)  // Neurotiede. - 1992. - Voi. 48 , no. 2 . - s. 405-415 . - doi : 10.1016/0306-4522(92)90500-2 . — PMID 1603325 .
5. ↑ Ginhoux F. , Lim S. , Hoeffel G. , Low D. , Huber T. Mikroglian alkuperä ja erilaistuminen.  (englanniksi)  // Frontiers In Cellular Neuroscience. - 2013. - Vol. 7 . - s. 45-45 . - doi : 10.3389/fncel.2013.00045 . — PMID 23616747 .
6. ↑ Filiano AJ , Gadani SP , Kipnis J. Synnynnäisen ja adaptiivisen immuniteetin vuorovaikutukset aivojen kehityksessä ja toiminnassa.  (englanniksi)  // Aivotutkimus. - 2015. - 18. elokuuta ( nide 1617 ). - s. 18-27 . - doi : 10.1016/j.brainres.2014.07.050 . — PMID 25110235 .
7. ↑ Gehrmann J. , Matsumoto Y. , Kreutzberg GW Microglia: aivojen sisäinen immuunivaikutussolu.  (englanniksi)  // Aivotutkimus. Aivotutkimuksen arvostelut. - 1995. - maaliskuu ( osa 20 , nro 3 ) . - s. 269-287 . - doi : 10.1016/0165-0173(94)00015-h . — PMID 7550361 .
8. ↑ Burmester, Petzutto, 2014 , s. neljätoista.
9. ↑ 1 2 Litman GW , Cannon JP , Dishaw LJ Immuunifilogenian rekonstruoiminen: uusia näkökulmia.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. Immunologia. - 2005. - marraskuu ( osa 5 , nro 11 ). - s. 866-879 . - doi : 10.1038/nri1712 . — PMID 16261174 .
10. ↑ Restifo NP , Gattinoni L. Effektori- ja muisti-T-solujen linjasuhde.  (englanniksi)  // Current Opinion In Immunology. - 2013. - lokakuu ( osa 25 , nro 5 ). - s. 556-563 . - doi : 10.1016/j.coi.2013.09.003 . — PMID 24148236 .
11. ↑ Kurosaki T. , Kometani K. , Ise W. Muistin B-solut.  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. Immunologia. - 2015. - maaliskuu ( osa 15 , nro 3 ). - s. 149-159 . - doi : 10.1038/nri3802 . — PMID 25677494 .
12. ↑ Smith AD (Toim.). Oxfordin biokemian ja molekyylibiologian sanakirja  (englanti) . - Oxford University Press, 2000. - s  . 592 . — ISBN 0-19-854768-4 .
13. ↑ Saji F. , Samejima Y. , Kamiura S. , Koyama M. Dynamics of immunoglobulins at the feto-maternal interface.  (englanniksi)  // Reviews Of Reproduction. - 1999. - toukokuu ( osa 4 , nro 2 ) . - s. 81-89 . - doi : 10.1530/ror.0.0040081 . — PMID 10357095 .
14. ↑ Van de Perre P. Vasta-aineen siirtyminen äidinmaidon kautta.  (englanniksi)  // Rokote. - 2003. - 28. heinäkuuta ( osa 21 , nro 24 ). - P. 3374-3376 . - doi : 10.1016/s0264-410x(03)00336-0 . — PMID 12850343 .
15. ↑ Keller MA , Stiehm ER Passiivinen immuniteetti tartuntatautien ehkäisyssä ja hoidossa.  (englanniksi)  // Clinical Microbiology Reviews. - 2000. - lokakuu ( osa 13 , nro 4 ). - s. 602-614 . - doi : 10.1128/cmr.13.4.602-614.2000 . — PMID 11023960 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Alberts, Bruce; Johnson, Alexander; Lewis, Julian; Raff, Martin; Roberts, Keith; Walter, Peter. Solun molekyylibiologia . — Neljäs. — New York ja Lontoo: Garland Science, 2002. - ISBN 978-0-8153-3218-3 .
17. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 327-328.
18. ↑ Boyton RJ , Openshaw PJ Keuhkojen puolustus akuutteja hengitystieinfektioita vastaan.  (englanniksi)  // British Medical Bulletin. - 2002. - Voi. 61 . - s. 1-12 . - doi : 10.1093/bmb/61.1.1 . — PMID 11997295 .
19. ↑ Agerberth B. , Gudmundsson GH Isäntäantimikrobiaaliset puolustuspeptidit ihmisen sairauksissa.  (Englanti)  // Mikrobiologian ja immunologian ajankohtaiset aiheet. - 2006. - Voi. 306 . - s. 67-90 . - doi : 10.1007/3-540-29916-5_3 . — PMID 16909918 .
20. ↑ Moreau JM , Girgis DO , Hume EB , Dajcs JJ , Austin MS , O'Callaghan RJ Fosfolipaasi A(2) kanin kyynelissä: isäntäpuolustus Staphylococcus aureusta vastaan.  (englanniksi)  // Tutkiva oftalmologia ja näkötiede. - 2001. - syyskuu ( osa 42 , nro 10 ). - P. 2347-2354 . — PMID 11527949 .
21. ↑ Hankiewicz J. , Swierczek E. Lysotsyymi ihmiskehon nesteissä.  (englanti)  // Clinica Chimica Acta; International Journal of Clinical Chemistry. - 1974. - 17. joulukuuta ( nide 57 , nro 3 ). - s. 205-209 . - doi : 10.1016/0009-8981(74)90398-2 . — PMID 4434640 .
22. ↑ Fair WR , Couch J. , Wehner N. Eturauhasen antibakteerinen tekijä. identiteettiä ja merkitystä.  (englanniksi)  // Urologia. - 1976. - Helmikuu ( osa 7 , nro 2 ). - s. 169-177 . - doi : 10.1016/0090-4295(76)90305-8 . — PMID 54972 .
23. ↑ Yenugu S. , Hamil KG , Birse CE , Ruben SM , French FS , Hall SH Ihmisen epididymis 2 (HE2) -perheen siittiöitä sitovien proteiinien ja peptidien antibakteeriset ominaisuudet; suolaherkkyys, rakenteellinen riippuvuus ja niiden vuorovaikutus Escherichia colin ulko- ja sytoplasmisten kalvojen kanssa.  (englanniksi)  // The Biochemical Journal. - 2003. - 1. kesäkuuta ( nide 372 , no. kohta 2 ). - s. 473-483 . - doi : 10.1042/BJ20030225 . — PMID 12628001 .
24. ↑ Smith JL Mahahapon rooli ruokavälitteisten sairauksien ehkäisyssä ja miten bakteerit selviävät happamista olosuhteista.  (Englanti)  // Journal Of Food Protection. - 2003. - Heinäkuu ( osa 66 , nro 7 ). - s. 1292-1303 . - doi : 10.4315/0362-028x-66.7.1292 . — PMID 12870767 .
25. ↑ Gorbach S.L. Maitohappobakteerit ja ihmisten terveys.  (englanniksi)  // Annals Of Medicine. - 1990. - Helmikuu ( osa 22 , nro 1 ) . - s. 37-41 . — PMID 2109988 .
26. ↑ Hill LV , Embil JA Vaginitis : nykyiset mikrobiologiset ja kliiniset käsitteet.  (englanniksi)  // CMAJ : Canadian Medical Association Journal = Journal De L'Association Medicale Canadienne. - 1986. - 15. helmikuuta ( nide 134 , nro 4 ). - s. 321-331 . — PMID 3510698 .
27. ↑ Reid G. , Bruce A.W. Urogenitaaliset infektiot naisilla: voivatko probiootit auttaa?  (englanniksi)  // Jatko-opintojen lääketieteellinen lehti. - 2003. - elokuu ( nide 79 , nro 934 ). - s. 428-432 . - doi : 10.1136/pmj.79.934.428 . — PMID 12954951 .
28. ↑ Salminen SJ , Gueimonde M. , Isolauri E. Probiootit, jotka muokkaavat sairausriskiä.  (englanniksi)  // The Journal Of Nutrition. - 2005. - toukokuu ( osa 135 , nro 5 ). - s. 1294-1298 . - doi : 10.1093/jn/135.5.1294 . — PMID 15867327 .
29. ↑ Reid G. , Jass J. , Sebulsky MT , McCormick JK Probioottien mahdollisia käyttötarkoituksia kliinisessä käytännössä.  (englanniksi)  // Clinical Microbiology Reviews. - 2003. - lokakuu ( osa 16 , nro 4 ). - s. 658-672 . - doi : 10.1128/cmr.16.4.658-672.2003 . — PMID 14557292 .
30. ↑ Medzhitov R. Mikro-organismien tunnistaminen ja immuunivasteen aktivointi.  (englanniksi)  // Luonto. - 2007. - 18. lokakuuta ( nide 449 , nro 7164 ). - s. 819-826 . - doi : 10.1038/luonto06246 . — PMID 17943118 .
31. ↑ Matzinger P. Vaaramalli : uudistunut itsetunto.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2002. - Voi. 296, nro. 5566 . - s. 301-305. - doi : 10.1126/tiede.1071059 . — PMID 11951032 .
32. ↑ Kumar H. , Kawai T. , Akira S. Patogeenin tunnistaminen synnynnäisen immuunijärjestelmän toimesta.  (Englanti)  // International Reviews Of Immunology. - 2011. - Helmikuu ( osa 30 , nro 1 ). - s. 16-34 . - doi : 10.3109/08830185.2010.529976 . — PMID 21235323 .
33. ↑ Schroder K. , Tschopp J. The inflammasomes.  (englanniksi)  // Solu. - 2010. - 19. maaliskuuta ( nide 140 , nro 6 ). - s. 821-832 . - doi : 10.1016/j.cell.2010.01.040 . — PMID 20303873 .
34. ↑ Beutler B. , Jiang Z. , Georgel P. , Crozat K. , Croker B. , Rutschmann S. , Du X. , Hoebe K. Isäntäresistenssin geneettinen analyysi: Toll-like reseptorisignalointi ja immuniteetti yleisesti.  (englanniksi)  // Annual Review Of Immunology. - 2006. - Voi. 24 . - s. 353-389 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090552 . — PMID 16551253 .
35. ↑ Botos I. , Segal DM , Davies DR . Toll-tyyppisten reseptorien rakennebiologia.  (Englanti)  // Rakenne (Lontoo, Englanti: 1993). - 2011. - 13. huhtikuuta ( nide 19 , nro 4 ). - s. 447-459 . - doi : 10.1016/j.str.2011.02.004 . — PMID 21481769 .
36. ↑ Takeda K. , Kaisho T. , Akira S. Toll-like reseptorit.  (englanniksi)  // Annual Review Of Immunology. - 2003. - Voi. 21 . - s. 335-376 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141126 . — PMID 12524386 .
37. ↑ Thompson MR , Kaminski JJ , Kurt-Jones EA , Fitzgerald KA Kuviontunnistusreseptorit ja luontainen immuunivaste virusinfektiolle.  (englanti)  // Virukset. - 2011. - Kesäkuu ( osa 3 , nro 6 ). - s. 920-940 . doi : 10.3390 / v3060920 . — PMID 21994762 .
38. ↑ Platnich JM , Muruve DA NOD:n kaltaiset reseptorit ja inflammasomit: Katsaus niiden kanonisiin ja ei-kanonisiin signalointireitteihin.  (Englanti)  // Biokemian ja biofysiikan arkistot. - 2019. - 30. heinäkuuta ( nide 670 ). - s. 4-14 . - doi : 10.1016/j.abb.2019.02.008 . — PMID 30772258 .
39. ↑ 1 2 3 Murphy, Weaver, 2017 , s. 37-77.
40. ↑ Säkä DR Mukautuvan immuniteetin synnynnäinen lymfoidisolusäätely.  (englanniksi)  // Immunologia. - 2016. - lokakuu ( nide 149 , nro 2 ). - s. 123-130 . - doi : 10.1111/imm.12639 . — PMID 27341319 .
41. ↑ Ryter A. Ultrarakenteen ja makrofagien spesifisten toimintojen välinen suhde.  (englanti)  // Vertaileva immunologia, mikrobiologia ja infektiotaudit. - 1985. - Voi. 8 , ei. 2 . - s. 119-133 . - doi : 10.1016/0147-9571(85)90039-6 . — PMID 3910340 .
42. ↑ Langermans JA , Hazenbos WL , van Furth R. Mononukleaaristen fagosyyttien antimikrobiset toiminnot.  (Englanti)  // Journal Of Immunological Methods. - 1994. - 14. syyskuuta ( nide 174 , nro 1-2 ). - s. 185-194 . - doi : 10.1016/0022-1759(94)90021-3 . — PMID 8083520 .
43. ↑ Salzet M. , Tasiemski A. , Cooper E. Luontainen immuniteetti lophotrochozoans: the annelids.  (englanti)  // Current Pharmaceutical Design. - 2006. - Voi. 12 , ei. 24 . - P. 3043-3050 . - doi : 10.2174/138161206777947551 . — PMID 16918433 .
44. ↑ Zen K. , Parkos CA Leukosyytti-epiteelin vuorovaikutukset.  (Englanti)  // Nykyinen mielipide solubiologiassa. - 2003. - Voi. 15, ei. 5 . - s. 557-564. — PMID 14519390 .
45. ↑ 1 2 Stvrtinová, Viera; Jakubovský, Jan; Hulin, Ivan. Tulehdus ja kuume patofysiologiasta: taudin periaatteet  (englanniksi) . - Computing Centre, Slovakian tiedeakatemia: Academic Electronic Press, 1995. - ISBN 80-967366-1-2 .
46. ↑ Rua R. , McGavern DB Monosyyttien/makrofagien dynamiikan ja toiminnan selvittäminen intravitaalisen kuvantamisen avulla.  (Englanti)  // Journal Of Leukocyte Biology. - 2015. - syyskuu ( osa 98 , nro 3 ). - s. 319-332 . - doi : 10.1189/jlb.4RI0115-006RR . — PMID 26162402 .
47. ↑ Guermonprez P. , Valladeau J. , Zitvogel L. , Théry C. , Amigorena S. Antigeenin esittely ja T-solujen stimulaatio dendriittisoluilla.  (englanniksi)  // Immunologian vuosikatsaus. - 2002. - Voi. 20. - P. 621-667. - doi : 10.1146/annurev.immunol.20.100301.064828 . — PMID 11861614 .
48. ↑ Krishnaswamy G. , Ajitawi O. , Chi D.S. Ihmisen syöttösolu: yleiskatsaus.  (Englanti)  // Methods In Molecular Biology (Clifton, NJ). - 2006. - Voi. 315 . - s. 13-34 . - doi : 10.1385/1-59259-967-2:013 . — PMID 16110146 .
49. ↑ Kariyawasam HH , Robinson DS Eosinofiili: solu ja sen aseet, sytokiinit, sen sijainnit.  (englanniksi)  // Seminaarit hengitystie- ja tehohoidossa. - 2006. - huhtikuu ( osa 27 , nro 2 ) - s. 117-127 . - doi : 10.1055/s-2006-939514 . — PMID 16612762 .
50. ↑ Spits H. , Cupedo T. Synnynnäiset lymfoidisolut: uusia oivalluksia kehityksestä, sukuperäsuhteista ja toiminnasta.  (englanniksi)  // Annual Review Of Immunology. - 2012. - Vol. 30 . - s. 647-675 . - doi : 10.1146/annurev-immunol-020711-075053 . — PMID 22224763 .
51. ↑ Gabrielli S. , Ortolani C. , Del Zotto G. , Luchetti F. , Canonico B. , Buccella F. , Artico M. , Papa S. , Zamai L. The Memories of NK Cells: Inte-Adaptive Immune Intrinsic Crosstalk.  (Englanti)  // Journal Of Immunology Research. - 2016. - Vol. 2016 . - P. 1376595-1376595 . - doi : 10.1155/2016/1376595 . — PMID 28078307 .
52. ↑ Rajalingam R. Yleiskatsaus tappajasolujen immunoglobuliinin kaltaiseen reseptorijärjestelmään.  (Englanti)  // Methods In Molecular Biology (Clifton, NJ). - 2012. - Vol. 882 . - s. 391-414 . - doi : 10.1007/978-1-61779-842-9_23 . — PMID 22665247 .
53. ↑ Kawai T. , Akira S. Virusinfektion luontainen immuunitunnistus.  (englanniksi)  // Nature Immunology. - 2006. - Helmikuu ( osa 7 , nro 2 ). - s. 131-137 . doi : 10.1038 / ni1303 . — PMID 16424890 .
54. ↑ Miller S. B. Prostaglandiinit terveydessä ja sairauksissa: yleiskatsaus.  (Englanti)  // Niveltulehduksen ja reumatismin seminaarit. - 2006. - elokuu ( osa 36 , nro 1 ) - s. 37-49 . - doi : 10.1016/j.semarthrit.2006.03.005 . — PMID 16887467 .
55. ↑ Ogawa Y. , Calhoun WJ Leukotrieenien rooli hengitystietulehduksissa.  (Englanti)  // The Journal Of Allergy And Clinical Immunology. - 2006. - lokakuu ( nide 118 , nro 4 ). - s. 789-798 . - doi : 10.1016/j.jaci.2006.08.009 . — PMID 17030228 .
56. ↑ Le Y. , Zhou Y. , Iribarren P. , Wang J. Kemokiinit ja kemokiinireseptorit: niiden moninainen rooli homeostaasissa ja sairaudessa.  (englanti)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2004. - Huhtikuu ( osa 1 , nro 2 ). - s. 95-104 . — PMID 16212895 .
57. ↑ Martin P. , Leibovich SJ Tulehdukselliset solut haavan korjauksen aikana: hyvät, huonot ja rumat.  (englanti)  // Trends In Cell Biology. - 2005. - marraskuu ( osa 15 , nro 11 ). - s. 599-607 . - doi : 10.1016/j.tcb.2005.09.002 . — PMID 16202600 .
58. ↑ 1 2 Rus H. , Cudrici C. , Niculescu F. Komplementtijärjestelmän rooli synnynnäisessä immuniteetissa.  (englanniksi)  // Immunologic Research. - 2005. - Voi. 33 , ei. 2 . - s. 103-112 . - doi : 10.1385/IR:33:2:103 . — PMID 16234578 .
59. ↑ Degn SE , Thiel S. Humoraalinen kuviontunnistus ja komplementtijärjestelmä.  (Englanti)  // Scandinavian Journal Of Immunology. - 2013. - elokuu ( osa 78 , nro 2 ). - s. 181-193 . - doi : 10.1111/sji.12070 . — PMID 23672641 .
60. ↑ Liszewski MK , Farries TC , Lublin DM , Rooney IA , Atkinson JP Komplementtijärjestelmän ohjaus.  (englanti)  // Advances In Immunology. - 1996. - Voi. 61 . - s. 201-283 . - doi : 10.1016/s0065-2776(08)60868-8 . — PMID 8834497 .
61. ↑ Sim RB , Tsiftsoglou SA Komplementtijärjestelmän proteaasit.  (englanti)  // Biochemical Society Transactions. - 2004. - Helmikuu ( osa 32 , nro Pt 1 ). - s. 21-27 . - doi : 10.1042/bst0320021 . — PMID 14748705 .
62. ↑ Pancer Z. , Cooper M.D. Mukautuvan immuniteetin kehitys.  (englanniksi)  // Annual Review Of Immunology. - 2006. - Voi. 24 . - s. 497-518 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090542 . — PMID 16551257 .
63. ↑ Holtmeier W. , Kabelitz D. gammadelta T-solut yhdistävät synnynnäiset ja adaptiiviset immuunivasteet.  (englanniksi)  // Kemiallinen immunologia ja allergia. - 2005. - Voi. 86 . - s. 151-183 . - doi : 10.1159/000086659 . — PMID 15976493 .
64. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , s. 139-173.
65. ↑ Harty JT , Tvinnereim AR , White DW CD8+ T-soluefektorimekanismit infektioresistenssissä.  (englanniksi)  // Annual Review Of Immunology. - 2000. - Voi. 18 . - s. 275-308 . - doi : 10.1146/annurev.immunol.18.1.275 . — PMID 10837060 .
66. ↑ 1 2 Radoja S. , Frey AB , Vukmanovic S. T-solureseptorin signalointitapahtumat, jotka laukaisevat rakeiden eksosytoosia.  (englanniksi)  // Immunologyn kriittiset arvostelut. - 2006. - Voi. 26 , nro. 3 . - s. 265-290 . - doi : 10.1615/critrevimmunol.v26.i3.40 . — PMID 16928189 .
67. ↑ Abbas AK , Murphy KM , Sher A. Auttaja-T-lymfosyyttien toiminnallinen monimuotoisuus.  (englanniksi)  // Luonto. - 1996. - 31. lokakuuta ( nide 383 , nro 6603 ). - s. 787-793 . - doi : 10.1038/383787a0 . — PMID 8893001 .
68. ↑ McHeyzer-Williams LJ , Malherbe LP , McHeyzer-Williams MG Helper T-solujen säätelemä B-soluimmuniteetti.  (Englanti)  // Mikrobiologian ja immunologian ajankohtaiset aiheet. - 2006. - Voi. 311 . - s. 59-83 . - doi : 10.1007/3-540-32636-7_3 . — PMID 17048705 .
69. ↑ Kovacs B. , Maus MV , Riley JL , Derimanov GS , Koretzky GA , June CH , Finkel TH Ihmisen CD8+ T-solut eivät vaadi lipidilauttojen polarisaatiota aktivoitumiseen ja lisääntymiseen.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2002. - 12. marraskuuta ( nide 99 , nro 23 ). - P. 15006-15011 . - doi : 10.1073/pnas.232058599 . — PMID 12419850 .
70. ↑ Bettelli E. , Carrier Y. , Gao W. , Korn T. , Strom TB , Oukka M. , Weiner HL , Kuchroo VK . Vastavuoroiset kehitysreitit patogeenisen efektori-TH17:n ja säätelevien T-solujen generointiin.  (englanniksi)  // Luonto. - 2006. - 11. toukokuuta ( nide 441 , nro 7090 ). - s. 235-238 . - doi : 10.1038/luonto04753 . — PMID 16648838 .
71. ↑ Curiel TJ Tregs ja syövän immunoterapian uudelleenarviointi.  (Englanti)  // The Journal Of Clinical Investigation. - 2007. - toukokuu ( osa 117 , nro 5 ). - s. 1167-1174 . - doi : 10.1172/JCI31202 . — PMID 17476346 .
72. ↑ Girardi M. Immunosurveillance ja immunosäätely gammadelta T-soluilla.  (Englanti)  // The Journal Of Investigative Dermatology. - 2006. - tammikuu ( osa 126 , nro 1 ) . - s. 25-31 . - doi : 10.1038/sj.jid.5700003 . — PMID 16417214 .
73. ↑ Sproul TW , Cheng PC , Dykstra ML , Pierce SK Rooli MHC-luokan II antigeenin prosessoinnissa B-solujen kehityksessä.  (Englanti)  // International Reviews Of Immunology. - 2000. - Voi. 19 , ei. 2-3 . - s. 139-155 . - doi : 10.3109/08830180009088502 . — PMID 10763706 .
74. ↑ Parker DC T-soluista riippuvainen B-soluaktivaatio.  (englanniksi)  // Annual Review Of Immunology. - 1993. - Voi. 11 . - s. 331-360 . - doi : 10.1146/annurev.iy.11.040193.001555 . — PMID 8476565 .
75. ↑ Murphy, Weaver, 2017 , s. 399-445.
76. ↑ Wick G. , Hu Y. , Schwarz S. , Kroemer G. Immunoendokriininen viestintä hypotalamo-aivolisäke-lisämunuaisen akselin kautta autoimmuunisairauksissa.  (Englanti)  // Endokriiniset arvostelut. - 1993. - lokakuu ( osa 14 , nro 5 ) . - s. 539-563 . - doi : 10.1210/edrv-14-5-539 . — PMID 8262005 .
77. ↑ Kroemer G. , Brezinschek HP , Faessler R. , Schauenstein K. , Wick G. Immunoendokriinisen palautesilmukan fysiologia ja patologia.  (englanniksi)  // Immunology Today. - 1988. - Kesäkuu ( osa 9 , nro 6 ). - s. 163-165 . - doi : 10.1016/0167-5699(88)91289-3 . — PMID 3256322 .
78. ↑ Trakhtenberg EF , Goldberg JL Immunology. neuroimmuuniviestintä.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2011. - 7. lokakuuta ( nide 334 , nro 6052 ). - s. 47-48 . - doi : 10.1126/tiede.1213099 . — PMID 21980100 .
79. ↑ Veiga-Fernandes H. , Mucida D. Neuro-Immune Interactions at Barrier Surfaces.  (englanniksi)  // Solu. - 2016. - 5. toukokuuta ( nide 165 , nro 4 ). - s. 801-811 . - doi : 10.1016/j.cell.2016.04.041 . — PMID 27153494 .
80. ↑ Neuroimmuuniviestintä.  (englanniksi)  // Nature Neuroscience. - 2017. - Helmikuu ( osa 20 , nro 2 ). - s. 127-127 . - doi : 10.1038/nn.4496 . — PMID 28092662 .
81. ↑ Wira, CR; Crane-Godreau M; Grant K. Limakalvon immuunijärjestelmän endokriininen säätely naisen lisääntymiskanavassa // Mucosal Immunology / Ogra PL, Mestecky J., Lamm ME, Strober W., McGhee JR, Bienenstock J.. - San Francisco: Elsevier , 2004. - ISBN 0-12-491543-4 .
82. ↑ Lang TJ Estrogeeni immunomodulaattorina.  (englanti)  // Clinical Immunology (Orlando, Fla.). - 2004. - Joulukuu ( osa 113 , nro 3 ) . - s. 224-230 . - doi : 10.1016/j.clim.2004.05.011 . — PMID 15507385 .
83. ↑ Moriyama A. , Shimoya K. , Ogata I. , Kimura T. , Nakamura T. , Wada H. , Ohashi K. , Azuma C. , Saji F. , Murata Y. Sekretiivinen leukosyyttiproteaasi-inhibiittori (SLPI) pitoisuudet kohdunkaulassa normaali kuukautiskierron omaavien naisten lima.  (englanniksi)  // Molecular Human Reproduction. - 1999. - Heinäkuu ( osa 5 , nro 7 ). - s. 656-661 . - doi : 10.1093/molehr/5.7.656 . — PMID 10381821 .
84. ↑ Cutolo M. , Sulli A. , Capellino S. , Villaggio B. , Montagna P. , Seriolo B. , Straub RH Sukupuolihormonien vaikutus immuunijärjestelmään: perus- ja kliiniset näkökohdat autoimmuniteetissa.  (englanniksi)  // Lupus. - 2004. - Voi. 13 , ei. 9 . - s. 635-638 . - doi : 10.1191/0961203304lu1094oa . — PMID 15485092 .
85. ↑ King AE , Critchley HO , Kelly RW Erittävän leukosyyttiproteaasi-inhibiittorin esiintyminen ihmisen kohdun limakalvossa ja ensimmäisen raskauskolmanneksen deciduassa viittaa antibakteeriseen suojaavaan rooliin.  (englanniksi)  // Molecular Human Reproduction. - 2000. - Helmikuu ( osa 6 , nro 2 ) . - s. 191-196 . - doi : 10.1093/molehr/6.2.191 . — PMID 10655462 .
86. ↑ Fimmel S. , Zouboulis CC Fysiologisten androgeenitasojen vaikutus haavojen paranemiseen ja immuunitilaan miehillä.  (englanniksi)  // Ikääntyvä mies: Kansainvälisen ikääntyvän miehen tutkimusyhdistyksen virallinen lehti. - 2005. - syyskuu ( osa 8 , nro 3-4 ). - s. 166-174 . - doi : 10.1080/13685530500233847 . — PMID 16390741 .
87. ↑ Dorshkind K. , Horseman ND Prolaktiinin, kasvuhormonin, insuliinin kaltaisen kasvutekijä I:n ja kilpirauhashormonien roolit lymfosyyttien kehityksessä ja toiminnassa: näkemyksiä hormoni- ja hormonireseptorivajeen geneettisistä malleista.  (Englanti)  // Endokriiniset arvostelut. - 2000. - Kesäkuu ( osa 21 , nro 3 ) . - s. 292-312 . - doi : 10.1210/edrv.21.3.0397 . — PMID 10857555 .
88. ↑ Nagpal S. , Na S. , Rathnachalam R. D-vitamiinireseptoriligandien ei-kalseemiset vaikutukset.  (Englanti)  // Endokriiniset arvostelut. - 2005. - elokuu ( osa 26 , nro 5 ) - s. 662-687 . - doi : 10.1210/er.2004-0002 . — PMID 15798098 .
89. ↑ Newton R. , Holden NS Transrepression ja transaktivaation erottaminen: ahdistava avioero glukokortikoidireseptorille?  (englanti)  // Molecular Pharmacology. - 2007. - lokakuu ( osa 72 , nro 4 ). - s. 799-809 . - doi : 10.1124/mol.107.038794 . — PMID 17622575 .
90. ↑ Rhen T. , Cidlowski JA Glukokortikoidien tulehdusta estävä vaikutus – uudet mekanismit vanhoille lääkkeille.  (Englanti)  // The New England Journal Of Medicine. - 2005. - 20. lokakuuta ( nide 353 , nro 16 ). - P. 1711-1723 . - doi : 10.1056/NEJMra050541 . — PMID 16236742 .
91. ↑ Pazirandeh A. , Xue Y. , Prestegaard T. , Jondal M. , Okret S. Muuttuneen glukokortikoidiherkkyyden vaikutukset T-solulinjassa tymosyyttien ja T-solujen homeostaasiin.  (englanniksi)  // FASEB-lehti: American Societies for Experimental Biology -järjestön virallinen julkaisu. - 2002. - Toukokuu ( osa 16 , nro 7 ). - s. 727-729 . - doi : 10.1096/fj.01-0891fje . — PMID 11923224 .
92. ↑ von Essen MR , Kongsbak M. , Schjerling P. , Olgaard K. , Odum N. , Geisler C. D-vitamiini kontrolloi T-soluantigeenireseptorin signalointia ja ihmisen T-solujen aktivaatiota.  (englanniksi)  // Nature Immunology. - 2010. - huhtikuu ( osa 11 , nro 4 ). - s. 344-349 . - doi : 10.1038/ni.1851 . — PMID 20208539 .
93. ↑ Sigmundsdottir H. , Pan J. , Debes GF , Alt C. , Habtezion A. , Soler D. , Butcher EC DC:t metaboloivat auringonvalon aiheuttamaa D3-vitamiinia "ohjelmoimaan" T-solujen vetovoimaa epidermaaliseen kemokiiniin CCL27.  (englanniksi)  // Nature Immunology. - 2007. - Maaliskuu ( osa 8 , nro 3 ) - s. 285-293 . doi : 10.1038 / ni1433 . — PMID 17259988 .
94. ↑ Hertoghe T. Ikääntymisen "monien hormonipuutos" -teoria: johtuuko ihmisen ikääntyminen pääasiassa useista hormonipuutteista?  (Englanti)  // New Yorkin tiedeakatemian lehdet. - 2005. - joulukuu ( nide 1057 ). - s. 448-465 . - doi : 10.1196/annals.1322.035 . — PMID 16399912 .
95. ↑ Klein JR Immuunijärjestelmä kilpirauhashormonitoiminnan säätelijänä.  (englanti)  // Kokeellinen biologia ja lääketiede (Maywood, NJ). - 2006. - maaliskuu ( osa 231 , nro 3 ) . - s. 229-236 . - doi : 10.1177/153537020623100301 . — PMID 16514168 .
96. ↑ Mosekilde L. D-vitamiini ja vanhukset.  (englanniksi)  // Kliininen endokrinologia. - 2005. - Maaliskuu ( osa 62 , nro 3 ) . - s. 265-281 . - doi : 10.1111/j.1365-2265.2005.02226.x . — PMID 15730407 .
97. ↑ Lange T. , Perras B. , Fehm HL , Born J. Sleep tehostaa ihmisen vasta-ainevastetta hepatiitti A -rokotteelle.  (englanniksi)  // Psykosomaattinen lääketiede. - 2003. - syyskuu ( osa 65 , nro 5 ). - s. 831-835 . - doi : 10.1097/01.psy.0000091382.61178.f1 . — PMID 14508028 .
98. ↑ Bryant PA , Trinder J. , Curtis N. Sairas ja väsynyt: Onko unella elintärkeä rooli immuunijärjestelmässä?  (englanniksi)  // Luontoarvostelut. Immunologia. - 2004. - Kesäkuu ( osa 4 , nro 6 ). - s. 457-467 . - doi : 10.1038/nri1369 . — PMID 15173834 .
99. ↑ Krueger JM , Majde JA Humoraaliset yhteydet unen ja immuunijärjestelmän välillä: tutkimuskysymyksiä.  (Englanti)  // New Yorkin tiedeakatemian lehdet. - 2003. - toukokuu ( nide 992 ). - s. 9-20 . - doi : 10.1111/j.1749-6632.2003.tb03133.x . — PMID 12794042 .
100. ↑ Majde JA , Krueger JM Linkit synnynnäisen immuunijärjestelmän ja unen välillä.  (Englanti)  // The Journal Of Allergy And Clinical Immunology. - 2005. - Joulukuu ( osa 116 , nro 6 ) - s. 1188-1198 . - doi : 10.1016/j.jaci.2005.08.005 . — PMID 16337444 .
101. ↑ Unen vaikutukset immuunijärjestelmääsi paljastettiin uudessa Body Clock -tutkimuksessa (8. marraskuuta 2013). Haettu 30. maaliskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 17. marraskuuta 2013. (määrätön)
102. ↑ 1 2 Besedovsky L. , Lange T. , Born J. Uni ja immuunitoiminta.  (englanniksi)  // Pflugers Archiv : European Journal Of Physiology. - 2012. - tammikuu ( osa 463 , nro 1 ) - s. 121-137 . - doi : 10.1007/s00424-011-1044-0 . — PMID 22071480 .
103. ↑ Voiko parempi uni tarkoittaa vähemmän vilustumista? (linkki ei saatavilla) . Haettu 28. huhtikuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 9. toukokuuta 2014. (määrätön) 
104. ↑ RM Suskind, CL Lachney, JN Udall, Jr. Aliravitsemus ja immuunivaste, julkaisussa: Dairy products in human health and nutrition , M. Serrano-Ríos, toim. - CRC Press, 1994. - S. 285-300.
105. ↑ Pond CM Rasvakudos ja immuunijärjestelmä.  (Englanti)  // Prostaglandiinit, leukotrieenit ja välttämättömät rasvahapot. - 2005. - Heinäkuu ( osa 73 , nro 1 ) - s. 17-30 . - doi : 10.1016/j.plefa.2005.04.005 . — PMID 15946832 .
106. ↑ Langley-Evans SC , Carrington LJ Diet ja kehittyvä immuunijärjestelmä.  (englanniksi)  // Lupus. - 2006. - Voi. 15 , ei. 11 . - s. 746-752 . - doi : 10.1177/0961203306070001 . — PMID 17153845 .
107. ↑ Park JE , Barbul A. Immuunisäätelyn roolin ymmärtäminen haavan paranemisessa.  (Englanti)  // American Journal Of Surgery. - 2004. - Toukokuu ( nide 187 , nro 5A ). - s. 11-16 . - doi : 10.1016/S0002-9610(03)00296-4 . — PMID 15147986 .
108. ↑ Burzyn D. , Kuswanto W. , Kolodin D. , Shadrach JL , Cerletti M. , Jang Y. , Sefik E. , Tan TG , Wagers AJ , Benoist C. , Mathis D. Sääntely-T-solujen erityinen populaatio tehostaa lihasta korjaus.  (englanniksi)  // Solu. - 2013. - 5. joulukuuta ( nide 155 , nro 6 ). - s. 1282-1295 . - doi : 10.1016/j.cell.2013.10.054 . — PMID 24315098 .
109. ↑ Leoni G. , Neumann PA , Sumagin R. , Denning TL , Nusrat A. Haavan korjaus: immuuni-epiteelin vuorovaikutusten rooli.  (englanniksi)  // Mucosal Immunology. - 2015. - syyskuu ( osa 8 , nro 5 ). - s. 959-968 . - doi : 10.1038/mi.2015.63 . — PMID 26174765 .
110. ↑ Wynn TA , Vannella KM Makrofagit kudosten korjaamisessa, regeneroinnissa ja fibroosissa.  (englanniksi)  // Immuniteetti. - 2016. - 15. maaliskuuta ( nide 44 , nro 3 ). - s. 450-462 . - doi : 10.1016/j.immuni.2016.02.015 . — PMID 26982353 .
111. ↑ Laurent P. , Jolivel V. , Manicki P. , Chiu L. , Contin-Bordes C. , Truchetet M.E. , Pradeu T. Immune-Mediated Repair: A Matter of Plasticity.  (englanti)  // Frontiers In Immunology. - 2017. - Vol. 8 . - s. 454-454 . doi : 10.3389/ fimmu.2017.00454 . — PMID 28484454 .
112. ↑ Eming SA , Hammerschmidt M. , Krieg T. , Roers A. Immuniteetin ja kudosten korjauksen tai regeneraation vuorovaikutus.  (Englanti)  // Solu- ja kehitysbiologian seminaarit. - 2009. - Heinäkuu ( osa 20 , nro 5 ). - s. 517-527 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2009.04.009 . — PMID 19393325 .
113. ↑ Godwin JW , Pinto AR , Rosenthal NA Jahtaa reseptiä pro-regeneratiiviseen immuunijärjestelmään.  (Englanti)  // Solu- ja kehitysbiologian seminaarit. - 2017. - tammikuu ( osa 61 ). - s. 71-79 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2016.08.008 . — PMID 27521522 .
114. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 364, 375, 380.
115. ↑ Aw D. , Silva AB , Palmer DB Immunosesenssi: ikääntyvän väestön uusia haasteita.  (englanniksi)  // Immunologia. - 2007. - huhtikuu ( osa 120 , nro 4 ). - s. 435-446 . - doi : 10.1111/j.1365-2567.2007.02555.x . — PMID 17313487 .
116. ↑ 1 2 3 Chandra RK Ravitsemus ja immuunijärjestelmä: esittely.  (Englanti)  // The American Journal Of Clinical Nutrition. - 1997. - elokuu ( osa 66 , nro 2 ) . - s. 460-463 . - doi : 10.1093/ajcn/66.2.460S . — PMID 9250133 .
117. ↑ Joos L. , Tamm M. Keuhkojen isäntäpuolustuksen jakautuminen immuunipuutteellisessa isännässä: syövän kemoterapia.  (englanniksi)  // Proceedings Of The American Thoracic Society. - 2005. - Voi. 2 , ei. 5 . - s. 445-448 . - doi : 10.1513/pats.200508-097JS . — PMID 16322598 .
118. ↑ Copeland KF , Heeney JL T:n auttajasolujen aktivaatio ja ihmisen retroviruspatogeneesi.  (englanniksi)  // Microbiological Reviews. - 1996. - joulukuu ( osa 60 , nro 4 ). - s. 722-742 . — PMID 8987361 .
119. ↑ Miller JF T- ja B-lymfosyyttien omavaraisuus ja toleranssi.  (englanniksi)  // Immunologic Research. - 1993. - Voi. 12 , ei. 2 . - s. 115-130 . - doi : 10.1007/bf02918299 . — PMID 8254222 .
120. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 376-377.
121. ↑ Ghaffar, Abdul Immunology - Luku 17: Yliherkkyystilat . Mikrobiologia ja immunologia verkossa . Etelä-Carolinan yliopiston lääketieteellinen tiedekunta (2006). Haettu 29. toukokuuta 2016. Arkistoitu alkuperäisestä 18. toukokuuta 2016. (määrätön)
122. ↑ 1 2 Murphy, Weaver, 2017 , s. 701-748.
123. ↑ 1 2 Taylor AL , Watson CJ , Bradley JA Immunosuppressiiviset aineet kiinteässä elinsiirrossa: Vaikutusmekanismit ja terapeuttinen teho.  (Englanti)  // Onkologian/hematologian kriittiset arvostelut. - 2005. - lokakuu ( osa 56 , nro 1 ) . - s. 23-46 . - doi : 10.1016/j.critrevonc.2005.03.012 . — PMID 16039869 .
124. ↑ Barnes PJ Kortikosteroidit: päihitettävät lääkkeet.  (Englanti)  // European Journal Of Pharmacology. - 2006. - 8. maaliskuuta ( nide 533 , nro 1-3 ). - s. 2-14 . - doi : 10.1016/j.ejphar.2005.12.052 . — PMID 16436275 .
125. ↑ Masri MA Immunosuppressiivisten lääkkeiden mosaiikki.  (englanniksi)  // Molecular Immunology. - 2003. - Heinäkuu ( osa 39 , nro 17-18 ). - s. 1073-1077 . - doi : 10.1016/s0161-5890(03)00075-0 . — PMID 12835079 .
126. ↑ Kuolema- ja DALY-arviot vuodelle 2002 syiden perusteella WHO:n jäsenvaltioissa. Maailman terveysjärjestö. Haettu 1. tammikuuta 2007 . Haettu 30. maaliskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 2. toukokuuta 2008. (määrätön)
127. ↑ Singh M. , O'Hagan D. Advances in rokoteadjuvants.  (englanniksi)  // Nature Biotechnology. - 1999. - marraskuu ( osa 17 , nro 11 ). - s. 1075-1081 . - doi : 10.1038/15058 . — PMID 10545912 .
128. ↑ Welling GW , Weijer WJ , van der Zee R. , Welling-Wester S. Proteiinien peräkkäisten antigeenialueiden ennustaminen.  (englanniksi)  // FEBS Letters. - 1985. - 2. syyskuuta ( nide 188 , nro 2 ). - s. 215-218 . - doi : 10.1016/0014-5793(85)80374-4 . — PMID 2411595 .
129. ↑ Söllner J. , Mayer B. Koneoppimismenetelmät lineaaristen B-soluepitooppien ennustamiseen proteiineissa.  (englanti)  // Journal Of Molecular Recognition : JMR. - 2006. - Toukokuu ( osa 19 , nro 3 ). - s. 200-208 . - doi : 10.1002/jmr.771 . — PMID 16598694 .
130. ↑ Flower DR , Doytchinova IA Immunoinformatiikka ja immunogeenisyyden ennustaminen.  (englanti)  // Applied Bioinformatics. - 2002. - Voi. 1 , ei. 4 . - s. 167-176 . — PMID 15130835 .
131. ↑ Galaktionov, 2004 , s. 316-321.
132. ↑ 1 2 Andersen MH , Schrama D. , Thor Straten P. , Becker JC sytotoksiset T-solut.  (Englanti)  // The Journal Of Investigative Dermatology. - 2006. - tammikuu ( osa 126 , nro 1 ) . - s. 32-41 . - doi : 10.1038/sj.jid.5700001 . — PMID 16417215 .
133. ↑ Boon T. , van der Bruggen P. T-lymfosyyttien tunnistamat ihmisen kasvainantigeenit.  (Englanti)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 1996. - 1. maaliskuuta ( nide 183 , nro 3 ). - s. 725-729 . - doi : 10.1084/jem.183.3.725 . — PMID 8642276 .
134. ↑ Ljubojevic S. , Skerlev M. HPV:hen liittyvät sairaudet.  (Englanti)  // Clinics In Dermatology. - 2014. - Maaliskuu ( osa 32 , nro 2 ). - s. 227-234 . - doi : 10.1016/j.clindermatol.2013.08.007 . — PMID 24559558 .
135. ↑ Castelli C. , Rivoltini L. , Andreola G. , Carrabba M. , Renkvist N. , Parmiani G. Melanoomaan liittyvien antigeenien T-solutunnistus.  (Englanti)  // Journal of Cellular Physiology. - 2000. - maaliskuu ( osa 182 , nro 3 ) . - s. 323-331 . - doi : 10.1002/(SICI)1097-4652(200003)182:3<323::AID-JCP2>3.0.CO;2-# . — PMID 10653598 .
136. ↑ 1 2 Romero P. , Cerottini JC , Speiser DE Ihmisen T-soluvaste melanoomaantigeeneille.  (englanti)  // Advances In Immunology. - 2006. - Voi. 92 . - s. 187-224 . - doi : 10.1016/S0065-2776(06)92005-7 . — PMID 17145305 .
137. ↑ 1 2 Guevara-Patiño JA , Turk MJ , Wolchok JD , Houghton AN Immuniteetti syöpää vastaan ​​muuttuneen itsensä immuunitunnistuksen kautta: tutkimukset melanoomalla.  (englanniksi)  // Advances In Cancer Research. - 2003. - Voi. 90 . - s. 157-177 . - doi : 10.1016/s0065-230x(03)90005-4 . — PMID 14710950 .
138. ↑ Renkvist N. , Castelli C. , Robbins PF , Parmiani G. Luettelo T-solujen tunnistamista ihmisen kasvainantigeeneistä.  (englanti)  // Cancer Immunology, Immunotherapy : CII. - 2001. - maaliskuu ( osa 50 , nro 1 ) . - s. 3-15 . - doi : 10.1007/s002620000169 . — PMID 11315507 .
139. ↑ Gerloni M. , Zanetti M. CD4 T-solut kasvainimmuniteetissa.  (englanniksi)  // Springer Seminars In Immunopathology. - 2005. - Kesäkuu ( osa 27 , nro 1 ). - s. 37-48 . - doi : 10.1007/s00281-004-0193-z . — PMID 15965712 .
140. ↑ 1 2 Seliger B. , Ritz U. , Ferrone S. HLA-luokan I antigeenipoikkeavuuksien molekyylimekanismit virusinfektion ja transformaation jälkeen.  (englanniksi)  // International Journal Of Cancer. - 2006. - 1. tammikuuta ( nide 118 , nro 1 ). - s. 129-138 . - doi : 10.1002/ijc.21312 . — PMID 16003759 .
141. ↑ Hayakawa Y. , Smyth MJ Luontainen immuunitunnistus ja kasvainten tukahduttaminen.  (englanniksi)  // Advances In Cancer Research. - 2006. - Voi. 95 . - s. 293-322 . - doi : 10.1016/S0065-230X(06)95008-8 . — PMID 16860661 .
142. ↑ 1 2 3 4 5 Syn NL , Teng MWL , Mok TSK , Soo RA De-novo ja hankki vastustuskyvyn immuunitarkistuspisteen kohdistukselle.  (englanniksi)  // Lansetti. onkologia. - 2017. - joulukuu ( osa 18 , nro 12 ). - P. e731-741 . - doi : 10.1016/S1470-2045(17)30607-1 . — PMID 29208439 .
143. ↑ 1 2 Seliger B. Kasvaimen immuunikierron strategiat.  (englanniksi)  // BioDrugs : Clinical Immunotherapeutics, Biofarmaseuticals and Gene Therapy. - 2005. - Voi. 19 , ei. 6 . - s. 347-354 . - doi : 10.2165/00063030-200519060-00002 . — PMID 16392887 .
144. ↑ Frumento G. , Piazza T. , Di Carlo E. , Ferrini S. Tuumoriin liittyvän immunosuppression kohdistaminen syövän immunoterapiaan.  (englanniksi)  // Endokriiniset, aineenvaihdunta- ja immuunihäiriöt, huumekohteet. - 2006. - syyskuu ( osa 6 , nro 3 ). - s. 233-237 . - doi : 10.2174/187153006778250019 . — PMID 17017974 .
145. ↑ Stix G. Pahanlaatuinen liekki. Kroonisen tulehduksen ymmärtäminen, joka edistää sydänsairauksia, Alzheimerin tautia ja monia muita sairauksia, voi olla avain syövän mysteerien avaamiseen.  (englanti)  // Scientific American. - 2007. - Heinäkuu ( osa 297 , nro 1 ) - s. 60-67 . - doi : 10.1038/scientificamerican0707-60 . — PMID 17695843 .
146. ↑ Bickle TA , Krüger DH DNA-restriktiobiologia.  (englanniksi)  // Microbiological Reviews. - 1993. - Kesäkuu ( osa 57 , nro 2 ) . - s. 434-450 . — PMID 8336674 .
147. ↑ Barrangou R., Fremaux C., Deveau H., Richards M., Boyaval P., Moineau S., Romero D. A., Horvath P.  CRISPR tarjoaa hankitun resistenssin viruksia vastaan ​​prokaryooteissa  // Tiede. - 2007. - Voi. 315, nro 5819. - P. 1709-1712. - doi : 10.1126/tiede.1138140 . — PMID 17379808 .
148. ↑ Brouns SJ , Jore MM , Lundgren M. , Westra ER , Slijkhuis RJ , Snijders AP , Dickman MJ , Makarova KS , Koonin EV , van der Oost J. Pienet CRISPR-RNA:t ohjaavat antiviraalista puolustusta prokaryooteissa.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2008. - 15. elokuuta ( nide 321 , nro 5891 ). - s. 960-964 . - doi : 10.1126/tiede.1159689 . — PMID 18703739 .
149. ↑ Hille F. , Charpentier E. CRISPR-Cas: biologia, mekanismit ja merkitys.  (englanniksi)  // Lontoon kuninkaallisen seuran filosofiset tapahtumat. Sarja B, biologiset tieteet. - 2016. - 5. marraskuuta ( nide 371 , nro 1707 ). - doi : 10.1098/rstb.2015.0496 . — PMID 27672148 .
150. ↑ Koonin EV Prokaryoottien ja eukaryoottien RNA- ja DNA-ohjattujen virustorjuntajärjestelmien evoluutio: yhteinen esi-isä vs. konvergenssi.  (englanti)  // Biology Direct. - 2017. - 10. helmikuuta ( osa 12 , nro 1 ). - s. 5-5 . - doi : 10.1186/s13062-017-0177-2 . — PMID 28187792 .
151. ↑ Bayne CJ Immuunijärjestelmän synnynnäisten ja adaptiivisten käsivarsien alkuperä ja evoluutiosuhteet.  (englanti)  // Integrative And Comparative Biology. - 2003. - huhtikuu ( osa 43 , nro 2 ) . - s. 293-299 . - doi : 10.1093/icb/43.2.293 . — PMID 21680436 .
152. ↑ Stram Y. , Kuzntzova L. Virusten esto RNA-interferenssillä.  (englanti)  // Virus Genes. - 2006. - Kesäkuu ( osa 32 , nro 3 ) - s. 299-306 . - doi : 10.1007/s11262-005-6914-0 . — PMID 16732482 .
153. ↑ 1 2 Schneider, David Synnynnäinen immuniteetti – Luento 4: Kasvien immuunivasteet . Stanfordin yliopiston mikrobiologian ja immunologian laitos. Haettu 1. tammikuuta 2007. Arkistoitu alkuperäisestä 6. tammikuuta 2017. (määrätön)
154. ↑ Jones JD , Dangl JL Kasvin immuunijärjestelmä.  (englanniksi)  // Luonto. - 2006. - 16. marraskuuta ( nide 444 , nro 7117 ). - s. 323-329 . - doi : 10.1038/luonto05286 . — PMID 17108957 .
155. ↑ Baulcombe D. RNA:n hiljentäminen kasveissa.  (englanniksi)  // Luonto. - 2004. - 16. syyskuuta ( nide 431 , nro 7006 ). - s. 356-363 . - doi : 10.1038/luonto02874 . — PMID 15372043 .
156. ↑ Alder MN , Rogozin IB , Iyer LM , Glazko GV , Cooper MD , Pancer Z. Mukautuvien immuunireseptorien monimuotoisuus ja toiminta leuattomassa selkärankaisessa.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 2005. - 23. joulukuuta ( nide 310 , nro 5756 ). - P. 1970-1973 . - doi : 10.1126/tiede.1119420 . — PMID 16373579 .
157. ↑ Finlay BB , McFadden G. Anti-immunologia: isännän immuunijärjestelmän kiertäminen bakteeri- ja viruspatogeenien toimesta.  (englanniksi)  // Solu. - 2006. - 24. helmikuuta ( nide 124 , nro 4 ). - s. 767-782 . - doi : 10.1016/j.cell.2006.01.034 . — PMID 16497587 .
158. ↑ Cianciotto NP Type II -eritys: proteiinin eritysjärjestelmä kaikkina vuodenaikoina.  (englanti)  // Trends In Microbiology. - 2005. - Joulukuu ( osa 13 , nro 12 ). - s. 581-588 . - doi : 10.1016/j.tim.2005.09.005 . — PMID 16216510 .
159. ↑ Winstanley C. , Hart CA Tyypin III eritysjärjestelmät ja patogeenisuussaaret.  (Englanti)  // Journal Of Medical Microbiology. - 2001. - Helmikuu ( osa 50 , nro 2 ). - s. 116-126 . - doi : 10.1099/0022-1317-50-2-116 . — PMID 11211218 .
160. ↑ Finlay BB , Falkow S. Yhteisiä teemoja mikrobien patogeenisyydestä tarkastellaan uudelleen.  (Englanti)  // Mikrobiologian ja molekyylibiologian arvostelut : MMBR. - 1997. - Kesäkuu ( osa 61 , nro 2 ) . - s. 136-169 . — PMID 9184008 .
161. ↑ Kobayashi H. Ilmateiden biofilmit: vaikutukset hengitystieinfektioiden patogeneesiin ja hoitoon.  (englanti)  // Hoidot hengityslääketieteessä. - 2005. - Voi. 4 , ei. 4 . - s. 241-253 . - doi : 10.2165/00151829-200504040-00003 . — PMID 16086598 .
162. ↑ Housden NG , Harrison S. , Roberts SE , Beckingham JA , Graille M. , Stura E. , Gore MG Immunoglobuliinia sitovat domeenit: Protein L Peptostreptococcus magnuksesta.  (englanti)  // Biochemical Society Transactions. - 2003. - Kesäkuu ( osa 31 , nro kohta 3 ). - s. 716-718 . - doi : 10.1042/bst0310716 . — PMID 12773190 .
163. ↑ Burton DR , Stanfield RL , Wilson IA Antibody vs. HIV evoluution titaanien yhteentörmäyksessä.  (englanniksi)  // Amerikan yhdysvaltojen kansallisen tiedeakatemian julkaisut. - 2005. - 18. lokakuuta ( nide 102 , nro 42 ). - P. 14943-14948 . - doi : 10.1073/pnas.0505126102 . — PMID 16219699 .
164. ↑ Taylor JE , Rudenko G. Trypanosomitakkien vaihtaminen: mitä vaatekaapista löytyy?  (englanniksi)  // Trends In Genetics : TIG. - 2006. - marraskuu ( osa 22 , nro 11 ). - s. 614-620 . - doi : 10.1016/j.tig.2006.08.003 . — PMID 16908087 .
165. ↑ Cantin R. , Méthot S. , Tremblay MJ Plunder and stwaways: soluproteiinien sisällyttäminen vaipallisiin viruksiin.  (Englanti)  // Journal Of Virology. - 2005. - Kesäkuu ( osa 79 , nro 11 ). - P. 6577-6587 . - doi : 10.1128/JVI.79.11.6577-6587.2005 . — PMID 15890896 .
166. ↑ Retief F. P. , Cilliers L. Ateenan epidemia, 430-426 eKr.  (englanniksi)  // South African Medical Journal = Suid-Afrikaanse Tydskrif Vir Geneeskunde. - 1998. - tammikuu ( osa 88 , nro 1 ) . - s. 50-53 . — PMID 9539938 .
167. ↑ Doherty M. , Robertson MJ Jotkut immunologian varhaiset suuntaukset.  (englanti)  // Trends In Immunology. - 2004. - Joulukuu ( osa 25 , nro 12 ). - s. 623-631 . - doi : 10.1016/j.it.2004.10.008 . — PMID 15530829 .
168. ↑ Silverstein, Arthur M. Immunologian historia . - Academic Press , 1989. - S.  6 -7. - ISBN 978-0-08-092583-7 .
169. ↑ Ostoya P. Maupertuis et la biologie.  (fr.)  // Revue d'histoire des sciences et de leurs applications. - 1954. - Voi. 7 , nro 1 . _ - s. 60-78 . — ISSN 0048-7996 . doi : 10.3406 / rhs.1954.3379 .
170. ↑ Plotkin SA -rokotteet: menneisyys, nykyisyys ja tulevaisuus.  (englanniksi)  // Luonnonlääketiede. - 2005. - huhtikuu ( osa 11 , nro 4 Suppl ). - s. 5-11 . - doi : 10.1038/nm1209 . — PMID 15812490 .
171. ↑ Fysiologian tai lääketieteen Nobelin palkinto 1905. Nobelprize.org. Käytetty 8. tammikuuta 2009 . Haettu 30. maaliskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 10. joulukuuta 2006. (määrätön)
172. ↑ Majuri Walter Reed, lääkintäjoukko, Yhdysvaltain armeija. Walter Reed Army Medical Center. Käytetty 8. tammikuuta 2007 . (määrätön)
173. ↑ Metchnikoff, Elie; Kääntäjä FG ​​Binnie. Immuniteetti tartuntataudeissa . - Cambridge University Press , 1905 . - "humoraalisen immuniteetin historia".
174. ↑ Fysiologian tai lääketieteen Nobel-palkinto 1908. Nobelprize.org Käytetty 8. tammikuuta 2007 . Käyttöpäivä: 30. maaliskuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 19. helmikuuta 2007. (määrätön)
175. ↑ Burnet FM Hankitun  immuniteetin kloonisen valinnan teoria . - Cambridge: Cambridge University Press , 1959.
176. ↑ Burnet FM Cellular Immunology: Itse ja ei itse. - Cambridge: Cambridge University Press , 1969.
177. ↑ Bretscher P. , Cohn M. Teoria itsettömyydestä.  (englanti)  // Tiede (New York, NY). - 1970. - 11. syyskuuta ( nide 169 , nro 3950 ). - s. 1042-1049 . - doi : 10.1126/tiede.169.3950.1042 . — PMID 4194660 .

Kirjallisuus

• Burmester G.-R., Petsutto A. Visual Immunology. - M .: BINOM. Knowledge Laboratory, 2014. - 320 s. — ISBN 978-5-9963-1731-8 .
• Galaktionov V. G. Immunologia. - M . : Kustantaja. Keskus "Akatemia", 2004. - 528 s. — ISBN 5-7695-1260-1 .
• Kenneth Murphy, Casey Weaver. Janewayn immunobiologia. - Garland Science, 2017. - ISBN 978-0-8153-4505-3 .

Linkit

• Immuunijärjestelmä arkistoitu 2. toukokuuta 2019 Hartfordin yliopiston Wayback Machinessa 
• Mikrobiologia ja immunologia Etelä -Carolinan  yliopistosta

Temaattiset sivustot	FMA
Sanakirjat ja tietosanakirjat	Suuri tanskalainen Iso venäläinen Britannica (verkossa) Brockhaus Brockhaus Treccani Universalis Universalis Universalis Moderni Ukraina
Bibliografisissa luetteloissa	BNF : 12098530j GND : 4026643-6 J9U : 987007565934605171 LCCN : sh86006453 NKC : ph121043