Metabolinen oireyhtymä ja psykoosilääkkeet

Antipsykoottisen (neuroleptisen) hoidon aikana kehittyvä metabolinen oireyhtymä on potilaan liikalihavuus , hyperlipidemia ja insuliiniresistenssi , jotka voivat johtaa diabeteksen ja sydän- ja verisuonitautien kehittymiseen [1] . Lisääntynyt kiinnostus psykoosilääkkeitä saavilla potilailla yleisiin aineenvaihduntahäiriöihin on herättänyt atyyppisten psykoosilääkkeiden leviämisen yhteydessä kliinisessä käytännössä [2] , tästä syystä aineenvaihduntahäiriöitä kuvataan useimmiten tämän ryhmän lääkkeiden yhteydessä (mutta ei suhteessa "vanhan" ryhmän lääkkeisiin).

Käsite "metabolinen oireyhtymä" ei sisällä muutoksia aineenvaihduntaa säätelevien hormonien , kuten kortisolin , kasvuhormonin , prolaktiinin , tasossa : näitä psykoosilääkkeiden käyttöön liittyviä häiriöitä käsitellään yleensä erikseen erikoiskirjallisuudessa.

Riskitekijät

Metabolisen oireyhtymän riskiä potilailla, jotka käyttävät psykoosilääkkeitä, lisäävät seuraavat tekijät:

Monien tutkimusten mukaan mielialahäiriöistä ja skitsofreniasta kärsivien henkilöiden diabeteksen ja liikalihavuuden ilmaantuvuus on huomattavasti yleisempi kuin muulla väestöllä. On ehdotettu, että skitsofreniapotilaiden tietyt ominaisuudet (esim. passiivisuus, ylensyöminen) lisäävät diabeteksen kehittymisen riskiä, ​​vaikka potilas ei käytä psykoosilääkkeitä. Myös skitsofrenian ja diabeteksen välisten geneettisten yhteyksien mahdollisuus on havaittu. Rajallisten tutkimusten tulokset aineenvaihduntaprofiilista ja diabeteksen kehittymisen riskistä aiemmin hoitamattomilla potilailla, joilla on oireinen skitsofrenia, ovat ristiriitaisia; Joidenkin raporttien mukaan merkittävä osa tällaisista potilaista havaitsee jo aluksi heikentyneen paastoglukoositason , hyperinsulinemian . [7]

Kuitenkin skitsofreniaa [7] ja kaksisuuntaista mielialahäiriötä [8] sairastavilla potilailla, jotka eivät käytä antipsykoottisia lääkkeitä, on merkittävästi pienempi todennäköisyys kehittää liikalihavuutta ja metabolista oireyhtymää kuin potilailla, joilla on samat sairaudet, jotka käyttävät psykoosilääkkeitä [7] [8] .

Klotsapiinilla ja olantsapiinilla on suurin riski saada aineenvaihduntahäiriöitä, ja vähemmässä määrin risperidonilla ja ketiapiinilla , kun taas amisulpridi ja aripipratsoli eivät vaikuta merkittävästi näiden häiriöiden kehittymiseen [9] .

Metabolinen oireyhtymä ja psykoosilääkkeiden historia

Se tosiasia, että antipsykoottiseen hoitoon voi liittyä aineenvaihduntahäiriöiden kehittymistä, tiedettiin jo kauan ennen epätyypillisten antipsykoottisten lääkkeiden tuloa. Vuonna 1956, ensimmäisen antipsykoottisen klooripromatsiinin (klooripromatsiini) ilmestymisen jälkeen, B. Hiles julkaisi raportin viidestä hyperglykemia- ja glukosuriatapauksesta potilailla, jotka saivat klooripromatsiinia. Lisäksi hän mainitsi 5 kliinistä tapausta, joissa aiemmin hallitun diabeteksen kompensaatio on heikentynyt klooripromatsiinin käytön aloittamisen jälkeen ja paluu edelliseen tilaan sen lopettamisen jälkeen. Samana vuonna julkaistiin toinen raportti potilaasta, jolle kehittyi diabetes , keltaisuus ja hemolyyttinen anemia 12 päivän klooripromatsiinihoidon jälkeen. [yksi]

1950- ja 60 - luvuilla seurasi muita raportteja klooripromatsiinin ja diabeteksen välisestä yhteydestä. Kuitenkin, koska neurologiset sivuvaikutukset ( ekstrapyramidaaliset häiriöt ) olivat yleisempiä ja ilmeisempiä, ne tulivat etualalle ja niistä keskusteltiin tieteellisessä kirjallisuudessa, kun taas diabeteksen kehittymisen ongelma mainittiin hyvin harvoin. Siksi yli 10 vuotta on kulunut ensimmäisestä kliinisestä raportista kliinisten tutkimusten tulosten julkaisemiseen diabeteksen kehittymisestä klooripromatsiinin käytön aikana. Todettiin, että vuosina 1954-1966 psykiatrisissa klinikoissa diabetes kehittyi 27 %:lla fenotiatsiiniryhmän antipsykootteja saavista naisista ja 9 %:lla naisista, jotka eivät saaneet tämän ryhmän antipsykoottisia lääkkeitä . Mekanismia, jolla diabetes ilmaantuu psykoosilääkkeiden kanssa, ei tunneta. Lisäksi 1950-1960-luvulla julkaistiin kliinisiä havaintoja myös klooripromatsiinia käyttävien potilaiden lipidiaineenvaihdunnan häiriöistä (erityisesti kolesteroli ). [yksi]

Ensimmäisten psykoosilääkkeiden käyttöön liittyvää painon nousua kuvattiin myös ensimmäisinä vuosina sen jälkeen, kun niitä alettiin käyttää kliinisessä käytännössä (Planansky K., Heilizer F., 1959; Klett C., Caffey E., 1960). . Sitä on havaittu sekä suun kautta otettavien psykoosilääkkeiden että pitkäaikaisten antipsykoottien yhteydessä . Tämä ongelma, kuten diabeteksen ongelma, ei myöskään herättänyt tutkijoiden tarkkaa huomiota muiden, ilmeisempien sivuvaikutusten vuoksi. [kymmenen]

Myöhemmin kävi selväksi, että sellaiset antipsykoottisen hoidon sivuvaikutukset, kuten painonnousu [10] , diabetes ja rasva-aineenvaihduntahäiriöt, ovat ongelma, joka liittyy paitsi perinteisten lääkkeiden, myös joidenkin uusien - atyyppisten antipsykoottisten lääkkeiden käyttöön. [1] Epätyypillisten psykoosilääkkeiden tulo, jotka ovat paljon miedompia ja turvallisempia kuin vanhemmat lääkkeet, määritti siirtymisen uusiin siedettävyys- ja turvallisuusstandardeihin. Tässä suhteessa kiinnostus antipsykoottista hoitoa saavilla potilailla yleisiin aineenvaihduntahäiriöihin on lisääntynyt. [2]

Metabolisen oireyhtymän diagnoosi ja sen yleinen esiintyvyys

Yleisesti ottaen (antipsykoottisten lääkkeiden käytöstä riippumatta) metabolinen oireyhtymä on hyvin yleinen ilmiö väestössä: sitä esiintyy noin joka viides ylipainoinen aikuis ja 40 % yli 60-vuotiaista. [2]

Metabolisen oireyhtymän tärkein kriteeri on vatsatyyppinen liikalihavuus, joka ilmenee vyötärön koon kasvuna. [kymmenen]

American Diabetes Associationin mukaan, "metabolisen oireyhtymän" käsite sisältää sellaiset ilmenemismuodot kuin [2] :

Kansainvälisen diabetesliiton määrittelemällä tavalla( 2005 ), metabolisen oireyhtymän tärkeimmät kliiniset ilmenemismuodot valkoihoisilla ovat [11] :

1 Tai potilasta hoidetaan sairauden vuoksi.

On syytä huomata, että suurten epidemiologisten tutkimusten mukaan hyperglykemian patologisten tilojen diagnosointi vain paastoveren glukoositason perusteella, kuten American Diabetes Association suosittelee, johtaa diabeteksen todellisen esiintyvyyden aliarvioimiseen yli yhdellä /3. Diabeteksen diagnosoinnissa ei tulisi ottaa huomioon ainoastaan ​​paastoglukoosikynnyksiä, vaan myös glukoosin nielemisen jälkeen 2 tunnin kuluttua glukoosin nauttimisesta. Tämän avulla voit tunnistaa sekä diabetes mellituksen että esidiabeettiset tilat - heikentynyt glukoositoleranssi . [12] Oikein toteutetut ennaltaehkäisevät toimenpiteet esidiabeteksesta kärsivillä potilailla voivat estää diabeteksen kehittymisen tulevaisuudessa. [13]

Kriteerit heikentyneen glukoositoleranssin diagnosoimiseksi - paastoglykemia ( kapillaariveri ) <6,1 mmol/l; ja 2 tuntia glukoosikuormituksen jälkeen >7,8 ja <11,1 mmol/l. [13]

Metabolisen oireyhtymän käsite sisältää myös seuraavat laboratoriopoikkeavuudet [14] :

Painonnousu

Farmakogeenisellä painonnousulla on tapana ymmärtää lääkkeen ei-toivottu sivuvaikutus yli 5-7 %:n painon nousuna, jos tämä nousu johtaa hoito-ohjelman ja/tai erilaisten lääketieteellisten lääkkeiden luopumiseen. ongelmia. [viisitoista]

Kaikki psykoosilääkkeet voivat lisätä painoa jossain määrin [15] . Sen nousu on selkeintä klotsapiinia ja olantsapiinia käytettäessä [16] [15] , mutta myös muiden epätyypillisten psykoosilääkkeiden käyttö johtaa melko usein sen nousuun [15] . Risperidonille , ketiapiinille , amisulpridille , tsotepiinille on ominaista pienempi liikalihavuuden riski kuin klotsapiinilla ja olantsapiinilla.[17] , paliperidoni , iloperidoni [18] , sertindoli [19] ; minimaalinen riski tsiprasidonille , aripipratsolille [17] [18] , asenapiinille ja lurasidonille [18] (muiden tietojen mukaan atsenapiinille on ominaista keskitasoinen riski [19] ). Sertindoli aiheuttaa painonnousua enemmän kuin risperidoni, risperidoni enemmän kuin amisulpridi [16] .

Keskimääräinen painonnousu epätyypillisillä psykoosilääkkeillä on suurempi kuin tyypillisillä. Tyypillisistä neurolepteistä voimakkaan antihistamiiniaktiivisuuden omaavat lääkkeet [15] ( tioridatsiini [20] , klooripromatsiini, tizersiini , truksaali [15] ) edistävät erityisesti painonnousua, lääkkeet , kuten haloperidoli , triftatsiini [15] , flufenatsiini , perfenatsiini [20] .

Erilaisten tutkimusten mukaan 40-80 %:lla psykoosilääkkeitä käyttävistä potilaista havaitaan 20 %:n tai enemmän painon nousua. Yli 80 tutkimuksen tulokset osoittavat, että antipsykoottisella hoidolla keskimääräinen painonnousu 10 viikon klotsapiinihoidon jälkeen on 4,45 kg, olantsapiini 4,15 kg, risperidoni 2,1 kg verrattuna 1,08 kg haloperidolihoitoon. [21] Potilailla, jotka ottivat 15 mg olantsapiinia päivässä vuoden hoidon jälkeen, paino nousi keskimäärin 11,8 kg. Ketiapiinin vaikutusta koskevissa lyhytaikaisissa tutkimuksissa 23 %:lla potilaista ruumiinpaino nousi yli 7 %. Yhden vuoden ketiapiinihoidon jälkeen painonnousu oli keskimäärin 2,2 kg [14] . Yleensä antipsykoottien käytön kesto on merkittävä painonnousuun ja painoindeksiin vaikuttava tekijä [22] .

Psykoosilääkkeillä painonnousu voi tapahtua nopeasti ensimmäisten viikkojen aikana, minkä jälkeen painonnousu hidastuu vähitellen, kunnes painonnousu saavutetaan muutaman kuukauden kuluttua - olantsapiinilla 4-9 kuukauden kuluttua ja klotsapiinilla 42-46 kuukauden kuluttua . 16] .

Yhdistelmälääkehoito (antipsykoottisten lääkkeiden anto yhdessä esimerkiksi mielialan stabilointiaineiden [23] tai trisyklisten masennuslääkkeiden [24] kanssa) lisää edelleen painonnousuriskiä [23] [24] .

Diagnostiikka

Painonnousun diagnosoinnissa tulee kiinnittää erityistä huomiota rasvakerrostumien lokalisaatioon, erityisesti niiden määrään vatsassa ( vatsan lihavuus). Arvioinnissa voit käyttää vyötärön ja lonkan välistä suhdetta (WHR): WHR-arvo yli 0,9 miehillä ja yli 0,85 naisilla tarkoittaa ylimääräistä vatsan rasvaa. [2] Metabolisen oireyhtymän kriteeri on myös vatsan ympärysmitta, joka on suurempi kuin 40 tuumaa (102 cm) miehillä ja yli 35 tuumaa (89 cm) naisilla. [23]

Käytännössä käytetään usein myös käsitettä " painoindeksi " ( body mass index - BMI ) : ruumiinpaino kilogrammoina jaetaan pituuden neliöllä metreinä. Maailman terveysjärjestön mukaan ylipainon indikaattori on BMI ≥ 25 kg/m 2 , kun BMI ≥ 30 kg/m 2 Lihavuus diagnosoidaan . [kymmenen]

Kehitysmekanismi

Uskotaan, että aineenvaihduntamuutokset, jotka tapahtuvat potilaan kehossa antipsykoottisia lääkkeitä käytettäessä, aiheuttavat nopean painon nousun (ensimmäisten kuukausien aikana hoidon aloittamisen jälkeen), ja pitkäaikaisen nousun (usean vuoden aikana) uskotaan olevan painonnousu. käyttäytymistekijöiden aiheuttama: ruokamieltymykset ja fyysinen aktiivisuus. T. Lambert ( 2002 ) ehdotti teoriaa "[nopeus] jänis ja kilpikonna", jonka mukaan joillakin lääkkeillä on taipumus aiheuttaa nopeaa painonnousua, jota seuraa "tasanne" - "jänisnopeus"; toiset, joilla ei ole tällaista potentiaalia, johtavat pitkäaikaisessa käytössä myös painon nousuun johtuen vaikutuksesta potilaan elämäntapaan - "kilpikonnan nopeus" [2] (erityisesti fyysinen aktiivisuus voi olla negatiivinen psykoosilääkkeiden rauhoittava vaikutus [ 25] ).

Mitä tulee aineenvaihdunnan muutoksiin, joita esiintyy ensimmäisten kuukausien lääkkeiden käytön seurauksena ja jotka johtavat liikalihavuuteen, niiden esiintymismekanismista on erilaisia ​​mielipiteitä. Siten serotoniinireseptorien salpaus psykoosilääkkeiden toimesta voi johtaa painonnousuun stimuloimalla ruokarefleksiä; histamiinireseptorien salpaus vaikuttaa myös painonnousuun : antipsykootit, joilla on korkea affiniteetti H1- reseptoreihin (klotsapiini ja olantsapiini), aiheuttavat maksimaalisen painonnousun [25] . Histamiini H 1- ja H 3 -reseptorit ovat energiankulutuksen välittäjiä, ja epätyypillisten antipsykoottisten lääkkeiden, joilla on voimakas antihistamiinivaikutus, ne vähentävät aineenvaihduntaa (ja aiheuttavat samanaikaista sedaatiota) H 1 -reseptorien salpauksen vuoksi [4] . Antipsykoottien M-antikolinerginen vaikutus voi myös olla vastuussa liikalihavuuden kehittymisestä, koska se aiheuttaa limakalvojen kuivumista ja janoa, jonka sammuttamiseen potilaat käyttävät runsaskalorisia juomia [5] . Liikalihavuus voi johtua myös antipsykoottien dopamiinia salpaavasta vaikutuksesta: antipsykootit estämällä dopamiinireseptoreita , heikentävät siten kykyä nauttia nautinnosta, mitä kompensoi runsaskaloristen (mukaan lukien rasvaisten ja makeiden) ruokien lisääntynyt kulutus [20] .

Lisäksi androgeenitasojen nousu naisilla ja androgeenitasojen lasku miehillä johtaa kehon painon nousuun, mikä johtaa hypotalamuksen kylläisyyden hermosolujen herkkyyden vähenemiseen . Antipsykoottisten lääkkeiden käytön seurauksena kehittyvä prolaktiinitason nousu voi suoraan vaikuttaa painonnousuun vähentämällä insuliiniherkkyyttä tai välillisesti androgeenien ja estrogeenien tason rikkomisen vuoksi . [25]

On muitakin biologisia mekanismeja, jotka ovat vastuussa syömiskäyttäytymisen muodostumisesta. Esimerkiksi useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että klotsapiini ja olantsapiini lisäävät TNF-α:n, interleukiini-2 :n ja leptiinin tasoja. Tuumorinekroositekijä ( tuumorinekroositekijä , TNF-α) on tärkeässä roolissa erilaisissa aineenvaihdunta- ja immuuniprosesseissa sekä syömiskäyttäytymisessä, vaikuttaa glukoosin , proteiinien ja rasvojen aineenvaihduntaan . [15] Leptiini on rasvasolujen tuottama hormoni , joka on tärkeä ruumiinpainon säätelyssä ja ruokahalun vaikuttamisessa; liikalihavuuteen liittyy usein veren leptiinitason nousu ja luultavasti hypotalamuksen reseptorien herkkyyden väheneminen, mikä johtaa lisääntyneeseen ruokahaluun ja painonnousuun. Kohonneet leptiinipitoisuudet veressä voivat myös vaikuttaa kudosten insuliiniresistenssiin (lihavuuden ja insuliiniresistenssin välinen yhteys ) . [1] Toinen painonnousumekanismi on hyperglykemian kehittyminen, joka johtuu glukoosin ja insuliinin säätelyhäiriöistä sekä lipidiaineenvaihdunnan häiriöistä [25] .

Liikalihavuuden seuraukset

Ruumiinpainon nousu heikentää merkittävästi potilaiden elämänlaatua, johtaa leimautumiseen , huonontaa lääketieteellisten suositusten noudattamista aina hoidon täydelliseen kieltäytymiseen asti. [15] Lihavuus voi vaikuttaa itsetuntoon ja aiheuttaa enemmän epämukavuutta kuin muut epätyypillisten psykoosilääkkeiden yleiset sivuvaikutukset ( esim. sedaatio tai seksuaalinen toimintahäiriö). Muiden ja potilaan itsensä negatiivinen arvio liikalihavuudesta estää integroitumista uudelleen yhteiskuntaan. Kielteiset asenteet lihavuuteen voivat johtaa sosiaaliseen rappeutumiseen esimerkiksi työllisyyden, koulutuksen ja perhe-elämän aloilla. [25]

Ylipaino lisää riskiä sairastua verenpainetautiin , sepelvaltimotautiin , aivohalvaukseen , tyypin 2 diabetekseen [23] , dyslipidemiaan , sappikivitautiin , nivelrikkoon , uniapneaan [15] ja unihäiriöihin [26] , hengityselinten sairauksiin , kohdun limakalvosyöpään , rintasyöpään , eturauhanen ja paksusuoli [15] , hedelmättömyys , masennus [23] . Lihavuuden kehittymisen myötä kuolleisuus nousee jyrkästi. [viisitoista]

On arvioitu, että jokaista ylipainokiloa kohden riski sairastua tyypin 2 diabetekseen kasvaa 4,5 %. [25] Todennäköisyys sairastua diabetes mellitukseen (sekä valtimotautiin, sepelvaltimotautiin) on suurempi, jos valtaosa rasvasta sijaitsee vartalon ja vatsaontelon alueella . [27]

Liikalihavuus on dementian riskitekijä . Aikuisella (40–45-vuotiaalla) sillä on selvä korrelaatio dementian kehittymisen riskin kanssa seuraavien 30 vuoden aikana. Ihmisillä, joilla on korkea painoindeksi (30 tai enemmän), on 75 % todennäköisemmin kehittyä dementia kuin ihmisillä, joilla on normaali painoindeksi (BMI 18,5-24,9). [28]

Vatsan lihavuus liittyy voimakkaammin dementian riskiin kuin koko kehon liikalihavuus: sisäelimiä peittävällä rasvakudoksella ( viskeraalinen rasva) näyttää olevan korkeampi aineenvaihduntaaktiivisuus kuin ihonalaisella rasvalla . [28]

Lipidiaineenvaihdunnan häiriöt (dyslipidemia)

Painon nousuun liittyy usein lipidiaineenvaihduntahäiriö [ 15] . Saatavilla olevat tiedot osoittavat, että seerumin lipidien nousu liittyy ruumiinpainon nousuun [29] . Dyslipidemia on tärkeä sydän- ja verisuonitautien riskitekijä, ja se liittyy usein tyypin 2 diabetekseen [25] . Antipsykoottisten lääkkeiden nauttimisella voi myös olla ensisijainen vaikutus lipidiaineenvaihdunnan säätelyyn - vaikuttaa siihen paitsi epäsuorasti painoon kohdistuvan vaikutuksen vuoksi, vaan myös suoraan, riippumatta vaikutuksesta siihen [20] [30] (tämä on erityisesti totta olantsapiinille ja klotsapiinille [30] ).

Antipsykoottien ja rasva-aineenvaihdunnan muutosten välinen suhde osoitettiin ensin käyttämällä klooripromatsiinia (klooripromatsiinia) esimerkkinä. Myöhemmin osoitettiin, että klooripromatsiini ja muut fenotiatsiinijohdannaiset vaikuttavat lipidispektriin voimakkaammin kuin toinen ryhmä tyypillisiä psykoosilääkkeitä - butyrofenonit (haloperidoli jne.). [5]

Dyslipidemia kehittyy todennäköisemmin epätyypillisillä kuin tyypillisillä psykoosilääkkeillä. Muutokset lipiditasoissa psykoosilääkkeitä käytettäessä ovat tyypillisesti luonteeltaan aterogeenisiä ja koostuvat kokonaiskolesterolin , triglyseridien noususta, matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin noususta ja korkeatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin laskusta. Epätyypillisistä psykoosilääkkeistä hyperkolesterolemian aiheuttavat useimmiten olantsapiini, klotsapiini ja amisulpridi; hieman vähemmän - ketiapiini, vielä harvemmin - risperidoni; Aripipratsoli ja tsiprasidoni vaikuttavat vähiten lipiditasoihin [20] .

Yhdistyneessä kuningaskunnassa 19 600 potilaan retrospektiivisessä katsauksessa havaittiin, että dyslipidemian riski oli kolminkertainen olantsapiinilla kuin tyypillisillä psykoosilääkkeillä. CATIE-tutkimuksessa suurimmat muutokset metabolisissa parametreissa liittyivät olantsapiinin käyttöön ja pienin parametrien muutos tsiprasidonin käyttöön. [viisitoista]

Joidenkin tietojen mukaan haitallisten lipidiaineenvaihdunnan muutosten riski on merkittävästi suurempi korkeammalla antipsykoottisella kuormituksella. Myös psykotrooppisten yhdistelmähoito (tyypillisten neuroleptien ja epätyypillisten neuroleptien yhdistäminen) lisää tätä riskiä. [31]

Insuliiniresistenssi ja diabetes mellitus

Kehitysmekanismi

Insuliinin pääasiallinen toiminta perifeeristen kudosten (esim. luurankolihasten , maksan , rasvakudoksen ) tasolla on säädellä glukoosin kuljetusta solukalvojen läpi ja estää lipolyysiä . Insuliiniresistenssi johtaa hyperlipidemiaan ja insuliinituotannon kompensoivaan lisääntymiseen (hyperinsulinemia). Kun tällainen rikkomus ja dekompensaatio säilyy pitkään, kehittyy hyperglykemia ja diabetes mellitus . Muita insuliiniresistenssin kehittymisen riskitekijöitä ovat vanhempi ikä, suvussa esiintynyt tyypin 2 diabetes , liikalihavuus, tupakointi ja vähentynyt fyysinen aktiivisuus. [yksi]

Epätyypilliset psykoosilääkkeet voivat epäsuorasti (lihavuus, sedaatio ja siitä johtuva fyysisen aktiivisuuden väheneminen) aiheuttaa insuliiniresistenssiä, sekundaarista hyperinsulinemiaa ja hyperlipidemiaa, mikä puolestaan ​​lisää riskiä sairastua tyypin 2 diabetekseen ja sydän- ja verisuonisairauksiin . [1] On kuitenkin olemassa tietoja diabeteksen esiintymisestä normaalipainoisilla potilailla. [20] [32] [33] Siten on todennäköistä, että jotkin psykoosilääkkeet voivat vaikuttaa suoraan insuliiniherkkyyteen ja -eritykseen. On osoitettu, että jotkut psykoosilääkkeet (klotsapiini, olantsapiini ja klooripromatsiini ) voivat olla vuorovaikutuksessa glukoosin kuljettajien kanssa ja estää sen takaisinoton. [33]

On ehdotettu, että klotsapiinin ja olantsapiinin vaikutus serotoniiniin saattaa osittain selittää insuliiniresistenssin kehittymisen. Vaikka serotoniinin 5-HT 2C -alatyypin reseptoreiden salpauksella epätyypillisillä psykoosilääkkeillä on tärkeä rooli painonnousumekanismissa ja se voi epäsuorasti edistää insuliiniresistenssin kehittymistä lisäämällä rasvakudosta , serotoniinin 5-HT 1A -alatyypin reseptorien salpaus alentaa insuliinitasoja . ja siksi aiheuttaa hyperglykemiaa. 5- HT2A - reseptorien salpaus päinvastoin alentaa veren glukoositasoja (kun taas 5- HT2A - reseptoriagonistit aiheuttavat hyperglykemiaa). [viisitoista]

On ehdotettu, että metaboliset komplikaatiot johtuvat pääasiassa 5-HT 2C -reseptorien salpauksesta, koska klotsapiini ja olantsapiini, joille on ominaista suurin tällaisten komplikaatioiden riski, vähentävät 5-HT 2C :n ilmentymistä. keskushermoston reseptoreihin. [34] Lisäksi merkittävä rooli diabeteksen kehittymisessä voi estää H 1 -histamiinireseptoreja (vaikuttamalla leptiinitasoihin, mikä johtaa painonnousuun ja insuliiniresistenssiin) ja M 3 -kolinergisiä reseptoreita (vaikutus haiman beetasoluihin ) ja siten — asetyylikoliinin insuliinin eritys) [29] .

Antipsykootit voivat myös aiheuttaa häiriöitä glukoosin aineenvaihduntaan johtuen niiden vaikutuksesta C-peptidin ja muiden neuropeptidien ja hormonien ( kortisoli , somatotrooppinen hormoni jne.) erittymiseen [35] .

Kehityksen jakelu ja ajoitus

38 632 potilaan tietokannan retrospektiivisessä arvioinnissa tyypin 2 diabetes mellituksen havaittiin olevan tilastollisesti merkitsevästi yleisempi atyyppisten antipsykoottisten lääkkeiden ryhmässä kuin tyypillisessä antipsykoottisessa ryhmässä. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin 21 145 potilaan tietokannan arvioinnista [15] . Yli 8 000 sairaalapotilaalla tehdyssä retrospektiivisessä kontrolloidussa tutkimuksessa havaittiin myös suurempi riski sairastua diabetekseen potilailla, jotka käyttivät epätyypillisiä psykoosilääkkeitä kuin niillä, jotka saivat tyypillisiä psykoosilääkkeitä. Suuri tutkimus, johon osallistui yli 56 000 potilasta, jotka saivat antipsykoottisia lääkkeitä Yhdysvaltain veteraaniministeriön kautta, osoitti myös, että tämä riski oli suurempi potilailla, jotka käyttivät klotsapiinia tai olantsapiinia kuin niillä, jotka käyttivät tyypillisiä psykoosilääkkeitä [29] .

Olantsapiinin käyttö lisää tilastollisesti merkitsevästi diabeteksen kehittymisen riskiä terveisiin ihmisiin verrattuna 6 kertaa; Tämä riski on myös erittäin korkea klotsapiinia käytettäessä. Tyypillisten psykoosilääkkeiden (klooripromatsiini, fluanksoli , moditen , haloperidoli, neuleptiili , etaperatsiini , sonapaksoli , sulpiridi , triftatsiini , klopiksoli ) käyttö lisää myös, vaikkakin vähäisemmässä määrin, diabetes mellituksen riskiä [15] .

Epätyypillisistä psykoosilääkkeistä risperidonilla , tsiprasidonilla ja sertindolilla on huomattavasti pienempi riski sairastua diabetekseen verrattuna klotsapiiniin, olantsapiiniin ja ketiapiiniin . [36] On myös näyttöä siitä, että risperidonilla on suurempi diabeteksen riski kuin tsiprasidonilla , amisulpridilla ja aripipratsolilla . [37]

Diabetes mellituksen kliiniset oireet ilmenevät useimmiten kuuden kuukauden kuluessa psykoosilääkkeen ottamisen aloittamisesta, mutta tapauksia sen kehittymisestä kuvataan myös useiden vuosien jatkuvan hoidon jälkeen. [38] Siten 36,6 %:lla potilaista, jotka käyttivät klotsapiinia yli 5 vuotta, todettiin tyypin II diabetes mellitus. [36]

Diabeteksen kehittymisen todennäköisyys antipsykoottisia lääkkeitä käytettäessä on suurempi alle 40-vuotiailla potilailla. [36] Tutkimuksessa, johon osallistui 48 229 psykiatrisia sairauksia sairastavaa lasta, todettiin, että absoluuttinen riski sairastua tyypin 2 diabetekseen antipsykoottisia lääkkeitä saaneiden lasten keskuudessa oli 0,72 % ja niillä, jotka eivät käytä näitä lääkkeitä - enintään 0,27 %. Riskitekijöitä olivat tutkimuksen tulosten mukaan myös myöhempi psykiatrisen diagnoosin ikä ja naissukupuoli: mielenterveysongelmista kärsiville tytöille kehittyi diabetes mellitus useammin kuin pojille; lisäksi heidän joukossaan ylipainoongelmia tavattiin useammin. [39]

Hyperglykemian ja diabetes mellituksen komplikaatiot

Diabetes mellitukseen liittyy komplikaatioita pienistä ja suurista verisuonista, hermojärjestelmästä. Näitä ovat retinopatia , nefropatia , sydän- ja verisuonisairaudet, perifeeriset verisuonisairaudet. Ne ovat suurin syy diabeetikkojen sairastumiseen ja kuolleisuuteen, mutta onnistunut verensokeritason säätely vähentää huomattavasti lääketieteellisten komplikaatioiden riskiä. [40]

Diabetes mellituksen mahdollisten pitkäaikaisten seurausten valikoima on hyvin laaja, ja ne vaihtelevat pienistä somaattisista komplikaatioista sokeuteen , raajan amputaatioon , munuaisten vajaatoimintaan tai neuropatiaan . [40]

On huomattava, että komplikaatioita potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi, voi esiintyä jo varhaisessa vaiheessa (hyperglykemia diabetes mellituksen puuttuessa). Hyperglykemiaan ei välttämättä liity ulkoisia ilmenemismuotoja pitkään aikaan, mutta samalla sen esiintyminen voi johtaa vakaviin seurauksiin potilaan fyysiselle terveydelle. Normaalia korkeampi glukoositaso, mutta ei tarpeeksi korkea diabeteksen diagnosoimiseksi, lisää mikrovaskulaaristen komplikaatioiden riskiä: diabeettinen retinopatia (joka johtaa sokeuteen), diabeettinen neuropatia, diabeettinen nefropatia (joka on loppuvaiheen munuaissairauden syy) . Glukoosipitoisuuden nousu lisää myös makrovaskulaaristen komplikaatioiden, kuten sepelvaltimotaudin , aivohalvauksen , sydäninfarktin ja perifeeristen verisuonitautien riskiä [41] .

Jotkut epätyypilliset psykoosilääkkeet, erityisesti olantsapiini ja klotsapiini, voivat aiheuttaa diabeettisen ketoasidoosin ja hyperosmolaarisen kooman , jotka ovat suhteellisen harvinaisia ​​ja erittäin vaarallisia diabeteksen komplikaatioita. On kuvattu monia tapauksia, joissa diabeettinen ketoasidoosi kehittyi äkillisesti ilman aiemmin diagnosoitua diabetesta. Diabeettisen ketoasidoosin mahdollisuus tulee aina pitää mielessä: sen henkiset ilmenemismuodot sekoitetaan helposti skitsofrenian oireisiin. [42]

Diabetes mellituksen henkiset komplikaatiot

Diabetespotilaiden mielenterveyshäiriöiden todennäköisyys, jos he noudattavat kaikkia ruokavalioon ja hoitoon liittyviä lääketieteellisiä suosituksia, pienenee erittäin merkittävästi, kun taas epäsuotuisasti etenevällä diabeteksella (erityisesti nuorisolla) mielenterveyden muutoksia voi ilmetä. [43]

Diabetes mellituksen mielenterveyshäiriöiden patogeneesissä on merkitystä aivojen hypoksialla , johon liittyy aivoverisuonivaurioita, hypoglykemialla , maksan ja munuaisten vaurioista johtuvalla myrkytyksellä ja aivokudoksen suoralla vauriolla. Lisäksi tärkeitä ovat sosiopsykologiset tekijät (alentunut työkyky, emotionaalinen ja motorinen deprivaatio , heikentynyt seksuaalinen toiminta), haitalliset ulkoiset vaikutukset ylikuormituksen ja henkisten shokkien muodossa sekä pitkäaikaisen huumehoidon vaikutus. Jo se tosiasia, että potilaalla on diabetes mellitus, voi olla traumaattisen tilanteen lähde. [44]

Diabetes mellitusta sairastaville potilaille on ominaista suuri neuroosin kaltaisten sairauksien prosenttiosuus. Diabetekseen liittyy usein astenisia oireita lisääntyneen väsymyksen, suorituskyvyn heikkenemisen, unihäiriöiden, päänsäryn, tunne- labiliteettien muodossa . Ominaista hermoprosessien lisääntynyt kiihtyvyys ja uupumus, kognitiiviset häiriöt , pakkomielteiset häiriöt , ärtyneisyys ja viha, masennus, lisääntynyt ahdistuneisuus ja arkuus, taipumus juuttua erilaisiin tunnekonflikteihin, itsepäisyys, itsepäisyys, jonkinlainen älyllinen joustamattomuus. Myös psykopaattiset häiriöt ovat mahdollisia . [44] Neurasteeninen oireyhtymä on yleinen . Diabetes mellituksen hysteeriset häiriöt ovat harvinaisia. [45]

Suuri riski sairastua ahdistuneisuushäiriöihin on ominaista, jonka oireita ovat monenlaiset autonomiset häiriöt, paniikkikohtaukset , fobiat [46] . Usein esiintyy masennusta ja luuloongelmia , korkea itsemurhariski . [44]

Vakavaa masennusta voi esiintyä koko sairauden ajan, tai masennus voi olla toistuva sairaus, jossa masennuksen jaksot vuorottelevat hyvinvoinnin jaksojen kanssa. [45] Kansainvälisen meta-analyysin ( 2001 ) mukaan diabetespotilailla on vähintään 2 kertaa todennäköisemmin masentua (30-40 %) kuin terveillä ihmisillä. Monet tyypin II diabetesta sairastavat potilaat kokevat toistuvia masennusjaksoja 5 vuoden seurantajakson aikana. [47]

Parestesia , algia ja muut tuskalliset sisäiset tuntemukset, joilla on senestopaattinen sävy , ovat mahdollisia . [45] Joissakin tapauksissa potilaiden masennushäiriöiden tunnistaminen on vaikeaa, koska niiden ilmenemismuodot ovat samankaltaisia ​​varsinaisen diabeteksen ilmentymien kanssa (erityisesti astenia, parestesia, kipuoireyhtymä). Parestesiat raajoissa, jotka tuntuvat polttavana, pistelynä, puutumisena, voivat olla joko masennuksen tai diabeettisen polyneuropatian ilmentymiä . [47]

Itsetuhoista käyttäytymistä (ruokavalion rikkomukset jne.) voidaan havaita [48] ; voi kehittää tai pahentaa sellaisia ​​huonoja tapoja kuin tupakointi, alkoholin väärinkäyttö tai muut psykoaktiiviset aineet [40] .

Diabetes mellituksessa esiintyy usein psykoseksuaalisia häiriöitä; erityisesti monilla diabeetikoilla miehillä on erektiohäiriöitä . [40]

Mielenterveyden häiriöt ovat erityisen ilmeisiä pitkäaikaisessa diabeteksessa, jossa on esiintynyt hyper- ja hypoglykeemisiä tiloja . Enkefalopatiaa voi esiintyä diabetespotilailla, jos mielenterveyden ja somaattisten häiriöiden riittävää hoitoa ei ole, olemassa oleva sairaus jätetään huomiotta, lääkärin määräämien suositusten noudattamatta jättäminen. Toistuva kooma edistää akuutin ja kroonisen enkefalopatian kehittymistä, mikä lisää älyllis-mnestisiä häiriöitä ja epileptiformisia ilmenemismuotoja. Kun sairaus pahenee ja orgaaniset oireet lisääntyvät, puhtaasti asteeniset oireet saavat luonteen astenian ja dystymian tai apatian yhdistelmänä . [44] Diabeettista enkefalopatiaa sairastavilla potilailla hitaasti etenevät kognitiiviset puutteet ovat väistämättömiä. [45] Viimeinen vaihe voi olla dementian muodostuminen . [44]

Itse asiassa psykoottiset häiriöt diabetes mellituksessa ovat harvinaisia. Voi esiintyä mieliharjoituksia, mielipaha- amentaalisia ja amentaalisia tiloja, akuuttia hallusinatorista sekavuutta, psykooseja, joissa on skitsofrenian kaltaisia ​​oireita . On myös psykoottisia häiriöitä, kuten progressiivinen halvaus , pseudohalvaus jne. Dissosiatiivisten häiriöiden esiintyminen on myös mahdollista . [44]

Monilla diabeetikoilla syntyneillä lapsilla on merkkejä kehitysvammaisuudesta . Se voi johtua jopa diagnosoimattomasta lievästä diabeteksesta ja esidiabeteksesta . Kun sairaus alkaa varhaisessa vaiheessa, lapsen henkinen kehitys voi hidastua . [44]

Sydän- ja verisuonihäiriöt

Lihavuuden ja lipidimuutosten kehittyminen neuroleptejä käyttävällä potilaalla lisää sydän- ja verisuonisairauksien riskiä ja niiden epäsuotuisaa dynamiikkaa, mikä puolestaan ​​johtaa korkeaan kuolleisuusriskiin. [7]

Siten ruumiinpainon nousu korreloi systolisen verenpaineen muutosten kanssa ja on vakava riskitekijä verenpainetaudin kehittymiselle . [7] Joidenkin raporttien mukaan sepelvaltimotaudin kehittyminen ja haitalliset (kuolemaan johtavat) seuraukset psykiatrisilla potilailla voivat liittyä korkeaan neuroleptiseen kuormaan. [31]

Kuten jotkut tutkijat ovat todenneet, mielenterveysongelmista kärsivien ihmisten leimautuminen vaikeuttaa usein somaattisten sairauksien, mukaan lukien valtimotaudin, riittävää hoitoa poliklinikoissa ja ei-psykiatrisissa sairaaloissa. Koska potilailla on monia mielisairaudesta johtuvia kognitiivisia häiriöitä , he eivät usein pysty osoittamaan tarvittavaa sinnikkyyttä hakeessaan apua verenpainetautiin tai eivät noudata kunnolla lääkärin määräyksiä. Näin ollen nämä potilaat eivät useinkaan saa riittävää hoitoa. [49]

Verenpainetaudin taustalla muodostuva dyscirkulatorinen enkefalopatia johtaa usein vakaviin henkisiin seurauksiin, psykofarmakoterapian vastetason muutoksiin ja muutoksiin sosiaalisessa sopeutumisessa . [49]

CATIE-tutkimuksessa (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) sepelvaltimotaudin riski yli 10 vuoden ikäisenä antipsykoottisia lääkkeitä käytettäessä havaitsi, että lisääntynyt riski sairastua sepelvaltimotautiin liittyy olantsapiinin ja ketiapiinin käyttöön sekä risperidonin ja tsiprasidonin käyttöön. ja tyypillinen antipsykoottinen perfenatsiini , tämä riski oli pienempi [16] .

Ennaltaehkäisy ja hoito

Vaikka yleisesti hyväksyttyjä ohjeita ei ole, lääketieteellisessä kirjallisuudessa on useita suosituksia epätyypillisten psykoosilääkkeiden metabolisten sivuvaikutusten ehkäisyyn ja hoitoon.

Ennaltaehkäisy

Eri suositusten mukaan pitäisi sisältää:

  • Potilaan alkuperäisen tutkimuksen aikana (ennen psykoosilääkkeiden ottamista) - perheen ja henkilökohtaisen historian kerääminen ja perusteellinen tutkimus liikalihavuuden, diabeteksen, valtimotaudin, sydän- ja verisuonitautien, dyslipidemian [9] esiintymisestä perheessä . sydän- ja verisuonitautien esiintyminen tai puuttuminen potilaan sairauksissa, tupakoinnissa, fyysisessä aktiivisuudessa, ruokavaliossa [4] .
  • Ruumiinpainon [1] [25] [50] ja painoindeksin [25] [50] seuranta ennen psykoosilääkkeiden aloittamista ja niiden käytön aikana , sisäelinten rasvamäärän [51] , vyötärön ympärysmitan mittaus [9] [24] [51 ] ] ja lonkat [51] , verenpaine [25] [50] [9] , paastoglukoosi (tai hemoglobiini A1c [36] ) ja plasman lipiditasot [1] [42] [25] [50] . Tämä koskee erityisesti lääkkeitä, kuten klotsapiinia, olantsapiinia, ketiapiinia ja tsotepiinia. [1] On myös tärkeää mitata alaniinitransferaasin (ALT) ja gamma-glutamyylitransferaasin (GGT) tasot ennen antipsykoottista hoitoa ja sen aikana , jotta voidaan tunnistaa potilaat, joilla on suuri maksatoksisuuden ja rasvamaksasairauksien riski . Alaniinitransferaasi ennustaa maksan parenkyyman tunnistamatonta patologiaa , ja kohonnut gammaglutamyylitransferaasitaso voi korreloida tyypin 2 diabeteksen , insuliiniresistenssin, alkoholismin ja sepelvaltimotaudin kanssa [4] . Paastoglukoosi ei saa ylittää 126 mg/dl ja hemoglobiini A1c enintään 6,1 %. [36] On myös toivottavaa mitata paitsi paastoglukoosi, myös sen taso 2 tuntia glukoosin nauttimisen jälkeen. [12] Potilailla, joilla on riskitekijöitä (perhehistoria, ylipaino), glukoosin seuranta tulisi suorittaa 2–4 ​​kuukauden välein. [36] Matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin taso potilailla, joilla on krooninen mielenterveyshäiriö ja metabolinen oireyhtymä, ei saa ylittää 130 mg/dl potilailla, joilla on muita somaattisia sairauksia (tyypin 2 diabetes, sepelvaltimotauti, vatsa-aortan aneurysma , rakenteellinen patologia). ääreisvaltimoiden jne.) arvo ei saa ylittää 100 mg/dl [4] .
  • Antipsykoottisen annoksen hidas nousu painonnousun estämiseksi. Ensimmäiset neuroleptihoidon viikot ovat erityisen tärkeitä, sillä painonnousua on paljon helpompi estää kuin vähentää sitä tulevaisuudessa. [5]
  • Sellaisen lääkkeen valitseminen, jolla on minimaalinen vaikutus painonnousuun, kun määrätään antipsykoottista lääkettä. [23] Tasapainota jo otetun antipsykootin hyöty ja liikalihavuuden riski – jos jälkimmäinen on suurempi, lääkkeen vaihtamista tulee harkita. [42] American Diabetes Associationin mukaan, kun painonnousu on 5 % tai enemmän lähtötilanteesta, nykyinen antipsykootti tulisi korvata toisella tämän luokan lääkkeellä, jolla on pienempi vaikutus liikalihavuuden kehittymiseen. [20] Kun potilasta vaihdetaan yhdestä psykoosilääkkeestä toiseen, tulee suorittaa ristititraus eli pienentää asteittain yhden antipsykootin annosta ja lisätä asteittain toisen annosta. Klotsapiinin vieroitus tulee suorittaa erityisen huolellisesti, jotta vältetään vieroitusoireet vakavat psykiatriset seuraukset . [52]
  • Huomaavainen asenne potilaan elämäntapaan ja ruokavalioon. On välttämätöntä, että ruoka on mahdollisimman vähäkalorista ja elämäntapa on mahdollisimman aktiivista. Samaan aikaan ruokavalio ja liikunta vaativat huolellista annostelua. [27] Tyydyttyneiden rasvojen ja kolesterolin vähentämistä sekä kuitupitoisten elintarvikkeiden lisäämistä suositellaan. Myös tupakoinnin lopettamista suositellaan. [53]
  • Alkoholin ja savukkeiden kulutuksen seuranta [4] .
  • Ohjaa potilas ravitsemusterapeutin ja liikuntaterapeutin puoleen , jos havaitaan merkittävää painonnousua. [42]
  • Kun käytät suuria annoksia psykoosilääkkeitä, on noudatettava varovaisuutta niiden yhdistämisessä muiden diabeettisten lääkkeiden kanssa ( beetasalpaajat , glukokortikoidit , proteaasi-inhibiittorit, tiatsididiureetit ) . [yksi]

Hoito

  • Tutkimusten mukaan tehokkaita painonpudotuskeinoja ovat liikunta, järkevä ravinto ja kognitiivinen käyttäytymisterapia . [54] Suositelluista fyysisistä aktiviteeteista erityisesti kävely, uinti [55] . Ruokavalion tulee olla kohtalaisen korkeakalorinen (enintään 1500-1800 kilokaloria päivässä), ei liity vakaviin rajoituksiin, ja potilaiden hyvin siedetty. Liikalihavuudella ei pitäisi saavuttaa ihanteellista painoa: tämä on vaikea saavuttaa, mikä liittyy potilaiden merkittäviin ponnisteluihin ja lääketieteellisiin kustannuksiin. Optimaalinen painonpudotus on 5-10 %. Painonpudotusnopeutta ei myöskään pidä pakottaa, vaan 0,5-1 kilon painonpudotus viikossa katsotaan riittäväksi. Tällaiset painonpudotusnopeudet eivät ole vain helpompia saavuttaa, vaan ne antavat, toisin kuin nopea painonpudotus, kestävämmän vaikutuksen. [27] Kun otetaan käyttöön ruokavaliota, korkeakaloristen (runsaasti rasvoja ja sokeria sisältävien ) elintarvikkeiden enimmäisrajoitus on toivottavaa. proteiini- ja hiilihydraattituotteiden ( tärkkelys ) kohtuullinen kulutus ; vähäkaloristen elintarvikkeiden ilmainen kulutus. [56]
  • Metformiini on tehokas ylipainon hoito [54] [57] , joka alentaa myös muita sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä (kuten triglyseridejä) ja voi estää tai viivyttää tyypin 2 diabeteksen puhkeamista [57] ; kun taas metformiini vähentää painoa vain potilailla, joilla on jo kehittynyt liikalihavuus, eikä se estä liikalihavuuden kehittymistä potilailla, jotka käyttävät psykoosilääkkeitä [4] . Topiramaatti on myös todistettu, vaikkakin vähäisemmässä määrin, liikalihavuuteen , mutta sen käyttöön tutkimuksissa liittyi usein sivuvaikutuksia, mukaan lukien lisääntyneet psykoosin oireet ; suuri määrä lääkevuorovaikutuksia on havaittu [54] . Useissa maissa (mukaan lukien Euroopan maat ja Yhdysvallat) orlistaattilääke on hyväksytty käytettäväksi liikalihavuuden hoidossa [14] . On myös näyttöä, joka tukee dopamiinireseptoriagonistin amantadiinin käyttöä liikalihavuuden hoidossa ; H2 - salpaaja nisatidiini [42] [58] ; norepinefriinin takaisinoton estäjät [42] . 32 RCT :n meta-analyysin tulosten perusteella ehdotettiin seuraavia lääkkeitä, jotka voivat alentaa painoa potilailla, joilla on liikalihavuus psykoosilääkkeiden käytön aikana (lääkkeet on järjestetty laskevaan järjestykseen niiden kyvyn mukaan laskea painoa näillä potilailla ): metformiini, D-fenfluramiini, sibutramiini , topiramaatti, reboksetiini, amantadiini, nisatidiini , orlistaatti, metformiinin ja sibutramiinin yhdistelmä, famotidiini , dekstroamfetamiini , fluoksetiini , rosiglitatsoni [4] .
  • Vaikean liikalihavuuden hoidossa voidaan käyttää bariatrista leikkausta [57] . Sitä suositellaan yleisesti sairaalloisesti liikalihaville potilaille, joiden BMI on 35–39 kg/m 2 ja joilla on vähintään yksi samanaikainen sairaus, tai potilaille, joiden BMI on yli 40 kg/m 2 ilman samanaikaista sairautta [4] .
  • Koska psykoosilääkkeitä käyttävien ihmisten kohonneet prolaktiinitasot voivat vaikuttaa painoon (mukaan lukien prolaktiinin vaikutus vesi-suola-aineenvaihduntaan ja aineenvaihduntaan, mikä johtaa nesteen kertymiseen elimistöön), on suositeltavaa mitata prolaktiinipitoisuus plasmassa veren painon nousu ja, jos hyperprolaktinemia havaitaan, sukupuolihormonien pitoisuus ja päivittäisen virtsan määrä. Hyperprolaktinemian hoito suoritetaan dopamiiniagonisteilla ( bromokriptiini , kabergoliini). Jos turvotusta havaitaan (kulutetun nesteen määrä ylittää erittyneen määrän), on suositeltavaa sisällyttää hoitoon diureetteja (esimerkiksi diakarbi ). [59]
  • Jos potilaalla kehittynyttä lihavuutta ei voida korjata, on mahdollista pienentää psykoosilääkkeen annosta tai vaihtaa yksi antipsykootti toiseen. [5] Jos lääkkeelle ei ole mahdollista löytää sopivaa vaihtoehtoa, lääkärin tulee kertoa tästä potilaalle ja keskustella hänen kanssaan hoidon jatkamisen, keskeyttämisen ja psykoosilääkkeen annostuksen muuttamisen riskeistä ja hyödyistä. [27]
  • Kun verenpainelääkkeitä määrätään potilaille, joilla on korkea verenpaine, verenpaine ei saa ylittää 140/80 mmHg. Art., ja määrättäessä ruokavaliota tai statiineja dyslipidemiapotilaille , on varmistettava, että matalatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin taso paastossa on alle 3 mmol/l, korkeatiheyksisen lipoproteiinikolesterolin taso yli 1 mmol/l, ja triglyseridit ovat alle 20 mmol/l [4] . Jotkut viimeaikaiset tutkimukset ovat kyseenalaistaneet statiinien hyödyt: esimerkiksi vuonna 2013 tehdyssä RCT-tutkimuksessa, jossa suositeltiin, että ihmiset, joilla on alhainen sydän- ja verisuonisairauksien riski, ottavat statiineja eliniän pidentämiseksi, havaittiin, että niiden terapeuttinen vaikutus on mitätön ja niiden koettu hyöty on suurempi kuin riski vakavia sivuvaikutuksia – diabetes ja myopatia [60] .
  • Diabetekseen liittyvien hengenvaarallisten tilojen ( asidoosi ja kooma ) kehittymisen estämiseksi on välttämätöntä tunnistaa kehittyvä diabetes ja aloittaa sen hoito etukäteen. Klotsapiinia, olantsapiinia, ketiapiinia, tsotepiinia käyttävien psykiatreiden tulee olla valppaita sellaisiin diabeteksen oireisiin kuin laihtuminen, uneliaisuus, jano, polyuria [1] , tarvittaessa annettava potilaalle endokrinologin konsultaatio [36] . Diabeteksen lääkehoito voidaan suorittaa vasta endokrinologin kuulemisen jälkeen [55] .
  • Potilaat, joilla on diagnosoitu diabetes, lipidihäiriöt tai hyperinsulinemia, tulee vaihtaa epätyypillisiin psykoosilääkkeisiin, joilla on minimaalinen vaikutus aineenvaihduntahäiriöiden kehittymiseen ( amisulpridi , aripipratsoli ). Jos terapian muutos johtaa mielenterveyden häiriön pahenemiseen, on tarpeen käyttää aiemmin käytettyjen lääkkeiden vähimmäisannoksia ja seurata jatkuvasti ruumiinpainoa, paastoverensokeria sekä insuliini- ja lipidipitoisuuksia. [yksi]

Katso myös

Muistiinpanot

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Melkersson K, Dahl ML. Aineenvaihduntahäiriöt hoidon aikana epätyypillisillä psykoosilääkkeillä (abstrakti)  // Psykiatria ja psykofarmakoterapia. - 2006. - T. 11 , nro 2 . Arkistoitu alkuperäisestä 2. helmikuuta 2013.
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Yastrebov D.V. Aineenvaihduntahäiriöt psykoosilääkkeiden hoidon aikana: suositukset diagnoosiin ja hoidon valintaan (kirjallisuuskatsaus)  // Neurologia. Psykiatria. - 10. marraskuuta 2005. - Nro 22 . Arkistoitu alkuperäisestä 10. marraskuuta 2012.
  3. ↑ 1 2 3 4 5 6 Snedkov E.V. Epätyypilliset antipsykootit: ratkaisujen etsiminen vanhoihin ja uusiin ongelmiin  // Psykiatria ja psykofarmakoterapia. - 2006. - T. 8 , nro 4 . Arkistoitu alkuperäisestä 3. tammikuuta 2013.
  4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Alfimov P.V., Ryvkin P.V., Ladyzhensky M.Ya., Mosolov S.N. Metabolinen oireyhtymä skitsofreniapotilailla (kirjallisuuskatsaus) // Mielenterveyshäiriöiden nykyaikainen hoito. - 2014. - Nro 3. - S. 8-14.
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Drobizhev M.Yu. Neuroleptien siedettävyyden ja turvallisuuden ongelman kardiologiset näkökohdat  // Psykiatria ja psykofarmakoterapia. - 2004. - T. 6 , nro 2 . Arkistoitu alkuperäisestä 7. marraskuuta 2011.
  6. ↑ Burchinsky S.G. Turvallisuusongelma farmakoterapian strategiassa epätyypillisten antipsykoottien kanssa  // Neuro News: psykoneurologia ja neuropsykiatria. - Syyskuu 2010. - Nro 5 (24) .  (linkki ei saatavilla)
  7. ↑ 1 2 3 4 5 Mazaeva N.A. Epätyypillisten antipsykoottien käytön riskit ja hyödyt psykiatriassa (äskettäisten ulkomaisten julkaisujen mukaan)  // Psykiatria ja psykofarmakoterapia. - 2006. - T. 8 , nro 5 . Arkistoitu alkuperäisestä 3. tammikuuta 2013.
  8. ↑ 1 2 Mazo G.E., Shmaneva T.M. Metabolinen oireyhtymä potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö  // Psykiatrian ja lääketieteellisen psykologian katsaus. - 2012. - Nro 2 . Arkistoitu alkuperäisestä 14. lokakuuta 2014.
  9. ↑ 1 2 3 4 Abramova L.I. Kysymys skitsofreniapotilaiden fyysisestä terveydestä neuroleptisen hoidon olosuhteissa  // Nykyaikainen hoito psykiatriassa ja neurologiassa. - 2012. - Ongelma. nro 2 . - s. 5-9 .
  10. ↑ 1 2 3 4 Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V. Aineenvaihduntahäiriöt skitsofreniapotilaiden hoidossa  // Nykyaikainen mielenterveyshäiriöiden hoito. - 2008. - Nro 3 . Arkistoitu alkuperäisestä 28. joulukuuta 2013.
  11. ↑ Mkrtumyan A.M., Biryukova E.V., Markina N.V., Garbuzova M.A. Metformiinin ainutlaatuiset vaikutukset metabolisen oireyhtymän hoidossa  // Russian Medical Journal. - 2009. - Nro 10 . - S. 692-697 .
  12. ↑ 1 2 Shishkova V.N. Aineenvaihdunnan ja kognitiivisten häiriöiden kehittymisen suhde diabetes mellitus-, prediabetes- ja metabolista oireyhtymää sairastavilla potilailla  Neurologia/reumatologia, appendix consilium medicum. - 2010. - Nro 1 . - S. 22-29 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. joulukuuta 2013.
  13. ↑ 1 2 Shestakova M.V., Dedov I.I. Tapoja ehkäistä tyypin 2 diabetes  // Diabetes mellitus. - 2002. - Ongelma. 4 .
  14. ↑ 1 2 3 Green AI, Patel JK, Goisman RM, Allison DB, Blackburn G. Painonnousu uusista psykoosilääkkeistä: toiminnan tarve // ​​Gen Hosp Psychiatry. - 2000 heinä-elokuu — Voi. 22, ei. 4. - s. 224-35. — PMID 10936629 . Englanniksi : Uusiin psykoosilääkkeisiin liittyvä painonnousu: korjauksen tarve . Haettu 30. huhtikuuta 2020. Arkistoitu alkuperäisestä 2. helmikuuta 2016.
  15. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Denisov E.M. Metabolinen oireyhtymä skitsofreniapotilailla: psykoosilääkkeiden rooli. Viesti 1  // Journal of Psychiatry and Medical Psychology. – Donetskin kansallisen lääketieteellisen yliopiston toimitus- ja julkaisuosasto, joka on nimetty I.I. M. Gorki, 2010. - Nro 1-2 (24-25) . - S. 151-160 .
  16. ↑ 1 2 3 4 Rummel-Kluge C. , Komossa K. , Schwarz S. , Hunger H. , Schmid F. , Lobos CA , Kissling W. , Davis JM , Leucht S. Metabolisten sivuvaikutusten keskinäiset vertailut toisen sukupolven psykoosilääkkeistä skitsofrenian hoidossa: systemaattinen katsaus ja meta-analyysi.  (englanti)  // Skitsofrenian tutkimus. - 2010. - marraskuu ( osa 123 , nro 2-3 ). - s. 225-233 . - doi : 10.1016/j.schres.2010.07.012 . — PMID 20692814 .
  17. ↑ 12 Uusi tulokas JW. Toisen sukupolven (epätyypilliset) antipsykootit ja metaboliset vaikutukset: kattava kirjallisuuskatsaus // CNS Drugs. - 2005. - T. 19 Suppl 1 . - S. 1-93 . — PMID 15998156 .
  18. ↑ 1 2 3 Skugarevsky O.A. Antipsykoottinen hoito: uudet suunnat ainutlaatuisten lääkkeiden kehittämiseen  // Psykiatria, psykoterapia ja kliininen psykologia. - 2013. - Nro 3 (13) . Arkistoitu alkuperäisestä 17. kesäkuuta 2015.
  19. ↑ 1 2 Musil R, Obermeier M, Russ P, Hamerle M. Painon nousu ja psykoosilääkkeet: lääketurvallisuuskatsaus // Expert Opin Drug Saf. – tammikuuta 2015 - T. 14 , nro 7 . - S. 73-96 . doi : 10.1517 / 14740338.2015.974549 . — PMID 25400109 .
  20. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Unilainen O.A., Starostina E.G. Antipsykoottisten lääkkeiden vaikutus aineenvaihduntaan // Lihavuus ja aineenvaihdunta. - 2012. - Nro 3. - S. 11-13.
  21. ↑ Antipsykoottisten lääkkeiden neuroendokriiniset sivuvaikutukset ja niiden korjaus . Endokrinologian tieteellinen ja metodologinen keskus, Moskovan psykiatrian tutkimuslaitos, Roszdrav RF. Haettu 3. kesäkuuta 2013. Arkistoitu alkuperäisestä 21. joulukuuta 2013.
  22. ↑ Bak M, Fransen A, Janssen J, van Os J, Drukker M. Lähes kaikki psykoosilääkkeet johtavat painonnousuun: meta-analyysi // PLoS One. - 2014 24. huhtikuuta - Vol. 9, ei. 4. - P. e94112. - doi : 10.1371/journal.pone.0094112 . — PMID 24763306 .
  23. ↑ 1 2 3 4 5 6 Wirsching D.A. Skitsofrenia ja liikalihavuus: psykoosilääkkeiden vaikutus  // Sosiaalinen ja kliininen psykiatria. - Moskova, 2007. - T. 17 , no. 4 . Arkistoitu alkuperäisestä 12. maaliskuuta 2012.
  24. ↑ 1 2 3 Gurovich I.Ya., Lyubov E.B. Seroquel muiden psykoosilääkkeiden joukossa skitsofreniapotilaiden hoidossa // Russian Medical Journal. - 2008. - nro 12. - S. 1705-1710.
  25. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V., Ladyzhensky M.Ya., Potapov A.V. Nykyaikaisen antipsykoottisen farmakoterapian metaboliset sivuvaikutukset  // Sosiaalinen ja kliininen psykiatria. - Moskova, 2008. - T. 18 , no. 3 . - S. 75-90 . Arkistoitu alkuperäisestä 12. maaliskuuta 2012.
  26. ↑ Mikhailova N.M., Sirjatšenko T.M. Huono uni - valitukset, oireet ja hoito  // Russian Medical Journal. - 2007. - Nro 6 . - S. 524-532 . Arkistoitu alkuperäisestä 4. helmikuuta 2015.
  27. ↑ 1 2 3 4 Gorobets L.N. Neuroleptihoidon endokriiniset sivuvaikutukset . - Koko venäläinen mielenterveyshäiriöistä johtuvien vammaisten ja heidän perheidensä julkinen järjestö "Uusia mahdollisuuksia". IV alueiden välinen kokous. 17-20 huhtikuuta. Moscow, 2005. Haettu 6. marraskuuta 2011. Arkistoitu 23. maaliskuuta 2013.
  28. ↑ 1 2 Whitemer R. {{{title}}} // Diabetes Voice. - 2008. - T. 53 , no. 1 . Käännös venäjäksi: Alzheimerin tauti, dementia ja diabetes - missä on yhteys? Arkistoitu 14. lokakuuta 2014 Wayback Machinessa
  29. ↑ 1 2 3 Nasrallah HA Epätyypilliset psykoosilääkkeiden aiheuttamat metaboliset sivuvaikutukset: näkemyksiä reseptorisitoutumisprofiileista.  (englanti)  // Molecular psychiatry. - 2008. - Voi. 13, ei. 1 . - s. 27-35. - doi : 10.1038/sj.mp.4002066 . — PMID 17848919 .
  30. ↑ 1 2 Dyslipidemian kehittyminen psykoosilääkkeiden hoidossa ei riipu ruumiinpainosta (pääsemätön linkki) . Käyttöpäivä: 28. joulukuuta 2014. Arkistoitu alkuperäisestä 30. joulukuuta 2014.   Lähde: Journal of Clinical Psychopharmacology. - 2008. - Voi. 28, nro 2. S. 132-137.
  31. ↑ 1 2 Rybakova S.V. Psykotrooppisten lääkkeiden vaikutus lipidiaineenvaihduntaan ja mielisairaiden sydän- ja verisuonisairauksien tuloksiin (kliininen ja kokeellinen tutkimus) / Tiivistelmä lääketieteen kandidaatin tutkinnosta. – Kazan, 2008.
  32. ↑ Mosolov S.N., Capilletti S.G., Shafarenko A.A. Venäläinen monikeskusepidemiologinen tutkimus glukoosin aineenvaihduntahäiriöiden ja muiden metabolisen oireyhtymän ilmenemismuotojen arvioinnista skitsofreniapotilailla // Mielenterveyden häiriöiden biologiset hoitomenetelmät (todisteisiin perustuva lääketiede - kliininen käytäntö) / Toim. S.N. Mosolov. - Moskova: Kustantaja "Sosiaalinen ja poliittinen ajatus", 2012. - S. 863-884. – 1080 s. - 1000 kappaletta.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
  33. ↑ 1 2 Tsygankov B.D., Agasaryan E.G. Nykyaikaiset ja klassiset psykoosilääkkeet: tehon ja turvallisuuden vertaileva analyysi  // Psykiatria ja psykofarmakoterapia. - 2006. - T. 8 , nro 6 . Arkistoitu alkuperäisestä 8. joulukuuta 2012.
  34. ↑ Shagiakhmetov F.Sh. Epätyypilliset antipsykootit: enemmän yhtäläisyyksiä tai eroja? Teoreettinen tausta (Osa 2)  // Nykyaikainen terapia psykiatriassa ja neurologiassa. - 2014. - Nro 2 . - S. 4-9 .
  35. ↑ Gorobets L.N. Neuroendokriiniset toimintahäiriöt skitsofreniapotilailla  // Sosiaalinen ja kliininen psykiatria. - 2005. - T. 15 , nro 1 .
  36. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Malyarov S. A.; valmistautuminen M. Dobrjanskaja. Antipsykoottisten lääkkeiden haittavaikutukset  // Neuro News: psykoneurologia ja neuropsykiatria. - Tammikuu 2010. - Nro 1 (20) .
  37. ↑ Chabroux S, Haffen E, Penfornis A. Diabetes ja toisen sukupolven (epätyypilliset) psykoosilääkkeet  // Ann Endocrinol (Pariisi). – 2009 syyskuuta - T. 70 , nro 4 . - S. 202-210 . - doi : 10.1016/j.ando.2009.07.003 . — PMID 19700142 .
  38. ↑ Danilov D.S. Nykyaikaisten antipsykoottisten lääkkeiden eriytetty käyttö skitsofrenian hoidossa  // Journal of Neurology and Psychiatry. S.S.Korsakov. - 2009. - Nro 4 . Arkistoitu alkuperäisestä 8. syyskuuta 2014.
  39. ↑ Nielsen RE, Laursen MF, Vernal DL et ai. Diabetesriski antipsykooteille altistuneilla lapsilla ja nuorilla: Valtakunnallinen 12 vuoden tapauskontrollitutkimus // J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. – 2014 syyskuuta - T. 53 , nro 9 . - S. 971-979 . - doi : 10.1016/j.jaac.2014.04.023 . — PMID 25151420 .
  40. ↑ 1 2 3 4 Pankiv V.I. Diabetes mellituksen psykiatriset näkökohdat  // Lääketieteen ja farmasian uutisia. - 2011. - Nro 383 .
  41. ↑ Abramova L.I. Kysymys skitsofreniapotilaiden fyysisestä terveydestä neuroleptisen hoidon olosuhteissa // Nykyaikainen hoito psykiatriassa ja neurologiassa. - 2012. - Nro 2. - S. 5-9.
  42. ↑ 1 2 3 4 5 6 Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. Käytännön ohje skitsofreniapotilaiden hoitoon. - 2. painos - American Psychiatric Association, 2004. Fragmentin käännös: Neuroleptien käyttö skitsofreniassa  // Standards of World Medicine. - 2005. - Nro 2/3 . - S. 83-112 . Arkistoitu alkuperäisestä 25. syyskuuta 2013.
  43. ↑ Tiganov, A. S., Snezhnevsky A. V. , Orlovskaya D. D. ja muut. Psykiatrian opas / Toim. A.S. Tiganova . - M .: Lääketiede , 1999 . - Vol. 2. - 10 000 kappaletta.  — ISBN 5-225-02676-1 .
  44. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Bezbakh V.N. Diabetespotilaiden mielenterveyshäiriöiden ja psykososiaalisten ongelmien hoitostrategia ja kliiniset piirteet. Diabetes mellituksen sosiopsykiatriset näkökohdat  // International Journal of Endocrinology. - 2005. - Nro 1(1) .
  45. ↑ 1 2 3 4 Elfimova E.V., Elfimov M.A. Diabetes mellitus ja psyyke: etiopatogeneettiset suhteet  // Apulaispäälääkäri. - 2008. - Nro 3 . Arkistoitu alkuperäisestä 20. joulukuuta 2013.
  46. ↑ Starostina E.G. Ei-vakavat mielenterveyshäiriöt potilailla, joilla on diabetes  // Consilium medicum. - 2011. - T. 13 , nro 12 .  (linkki ei saatavilla)
  47. ↑ 1 2 Vorobieva O.V. Masennus potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes  // Medical Bulletin. - 15. huhtikuuta 2013. - Nro 11 (624) . Arkistoitu alkuperäisestä 25. huhtikuuta 2013.
  48. ↑ Starshenbaum G.V. Psykosomatiikka ja psykoterapia: sielun ja ruumiin parantaminen. - Moskova: Psykoterapian instituutin kustantamo, 2005. - 496 s. - (Psykoterapian kultainen rahasto). — ISBN 5-89939-125-1 .
  49. ↑ 1 2 Podvigin S.N., Shiryaev O.Yu., Shapovalov D.L., Kuznetsova N.A., Frolova A.I. Kliiniset ja terapeuttiset ominaisuudet skitsofreniaa sairastavilla potilailla, joilla on samanaikainen verenpainetauti  .. Central Chernozemin alueen tieteellinen lääketieteellinen tiedote. - I neljännes 2009. - Nro 35 .  (linkki ei saatavilla)
  50. ↑ 1 2 3 4 Psykiatria. Kansallinen johtajuus / Toim. Dmitrieva T.B., Krasnova V.N., Neznanova N.G., Semke V.Ya., Tiganova A.S. - Moskova: GEOTAR-Media, 2011.
  51. ↑ 1 2 3 Epätyypilliset neuroleptit - riskejä on, mutta myös etuja  // Moskovan alueellinen psykiatrinen sanomalehti. - Helmikuu 2007 - nro 2 (29) . Arkistoitu alkuperäisestä 18. toukokuuta 2015.
  52. ↑ American Association of Clinical Endokrinologists. , Pohjois-Amerikan liikalihavuuden tutkimusyhdistys. Konsensuskehityskonferenssi psykoosilääkkeistä sekä liikalihavuudesta ja diabeteksesta.  (englanniksi)  // Diabetes Care. - 2004. - Helmikuu ( osa 27 , nro 2 ) - s. 596-601 . doi : 10.2337 /diacare.27.2.596 . — PMID 14747245 .
  53. ↑ Hert MD, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R. Metabolinen oireyhtymä skitsofreniapotilailla: katsaus  // World Psychiatry. - Helmikuu 2009. - V. 8 , nro 1 . - S. 22-31 . Arkistoitu alkuperäisestä 7. toukokuuta 2012.
  54. ↑ 1 2 3 Ohjeita skitsofrenian hoitoon: Pred. S. Kostyuchenko perustuu Scottish Interuniversity Network for the Development of Clinical Guidelines (2013) kansallisiin kliinisiin ohjeisiin  // Neuro News: Psychoneurology and Neuropsychiatry. - 2013. - Nro 6 (51) .
  55. ↑ 1 2 Rationaalista farmakoterapiaa psykiatrisessa käytännössä: opas lääkärille / Toim. toim. Yu. A. Aleksandrovsky, N. G. Neznanov. - Moskova: Litterra, 2014. - 1080 s. — (rationaalinen farmakoterapia). — ISBN 978-5-4235-0134-1 .
  56. ↑ Gorobets L.N. Menetelmät neuroleptisten lääkkeiden endokriinisten sivuvaikutusten ehkäisyyn ja hoitoon  // Uusia mahdollisuuksia. - Moskova, 2006.
  57. ↑ 1 2 3 Chwastiak L, Tek C. Pitäisikö psykiatrien hoitaa potilaiden liikalihavuutta?  / Käännös artikkelista M.Yu. Danilova, toim. M.K. Reznikova // Psykiatrin päiväkirja. - 2014. - Nro 4. - S. 6-8. Alkuperäinen julkaisu: World Psychiatry 2014; 13(2): 193–5.
  58. ↑ Gorobets L.N. Antipsykoottisten lääkkeiden neuroendokriiniset sivuvaikutukset: tulokset ja näkymät  // Psykofarmakologia ja biologinen narkologia. - 2008. - V. 8 , nro 1-2-1 .
  59. ↑ Gorobets L.N. Skitsofreniapotilaiden neuroendokriinisten toimintahäiriöiden diagnosointi, korjaaminen ja ennaltaehkäisy nykyaikaisessa antipsykoottisessa farmakoterapiassa // Mielenterveyshäiriöiden biologiset hoitomenetelmät (todisteisiin perustuva lääketiede - kliininen käytäntö) / Toim. S.N. Mosolov. - Moskova: Kustantaja "Sosiaalinen ja poliittinen ajatus", 2012. - S. 830-862. – 1080 s. - 1000 kappaletta.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
  60. ↑ Talent, Pjotr ​​Valentinovich . 0.05 : Todisteisiin perustuva lääketiede taikuudesta kuolemattomuuden etsintään. - M.  : AST : CORPUS, 2019. - 560 s. — (Evoluutiorahaston kirjasto). - LBC  54.1 . - UDC  616 . — ISBN 978-5-17-114111-0 .

Kirjallisuus

Linkit