Kofeiini

Kofeiini
Kenraali
Systemaattinen nimi	1,3,7-trimetyyli-1H-puriini-2,6(3H,7H)-dioni
Perinteiset nimet	1,3,7-trimetyyliksantiini , guaraniini , kofeiini, mateiini, metyyliteobromiini, teiini
Chem. kaava	C8H10N4O2 _ _ _ _ _ _ _
Rotta. kaava	C8H10N4O2 _ _ _ _ _ _ _
Fyysiset ominaisuudet
Osavaltio	väritön tai valkoinen kiteinen kiinteä aine, hajuton
Moolimassa	194,19 g/ mol
Tiheys	1,23 g/cm³
Lämpöominaisuudet
Lämpötila
•  sulaminen	234 °C
• sublimaatio	180 °C
Kemiallisia ominaisuuksia
Hapon dissosiaatiovakio	neljätoista
Rakenne
Dipoli momentti	3,64  D
Luokitus
Reg. CAS-numero	58-08-2
PubChem	2519
Reg. EINECS-numero	200-362-1
Hymyilee	C[n]1cnc2N(C)C(=O)N(C)C(=O)c12
InChI	InChI = 1S/C8H10N4O2/c1-10-4-9-6-5(10)7(13)12(3)8(14)11(6)2/h4H,1-3H3RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N
RTECS	EV6475000
CHEBI	27732
ChemSpider	2424
Turvallisuus
Rajoita keskittymistä	0,5 mg/m³ (GOST 12.1.005-76 mukaan)
LD 50	120-149,442 mg/kg (hiiret, suun kautta)
Myrkyllisyys	korkea
EKP:n kuvakkeet
Tiedot perustuvat standardiolosuhteisiin (25 °C, 100 kPa), ellei toisin mainita.
Mediatiedostot Wikimedia Commonsissa

Kofeiini (myös mateiini [1] , theiini [ 1] , guaraniini [1] [2] ) on puriinialkaloidi , värittömiä tai valkoisia karvaita kiteitä . Se on psykoaktiivinen aine , jota löytyy kahvista , teestä , matesta , energiajuomista ja monista virvoitusjuomista . Se sisältyy myös lääkevalmisteisiin [3] .

Kofeiinia löytyy kasveista: kahvi [4] [5] , teenlehdet [3] [5] , kaakaopavut [3] , paraguaylaiset hollyn lehdet ( mate ) [3] [6] , guarana [7] [8][ selventää ] , cola [9] ja joitain muita. Kasvit syntetisoivat sitä suojaamaan hyönteisiltä, ​​jotka syövät lehtiä, varsia ja jyviä, sekä rohkaisemaan pölyttäjiä [3] .

Eläimillä ja ihmisillä kofeiini stimuloi keskushermostoa , tehostaa sydämen toimintaa, kiihdyttää pulssia , laajentaa verisuonia (pääasiassa luurankolihasten verisuonia, aivoja (kaventaa aivovaltimoiden luumenia), sydäntä, munuaisia), lisää virtsaamista , vähentää verihiutaleiden aggregaatiota (joissakin tapauksissa havaitaan kuitenkin päinvastaisia ​​vaikutuksia). Tämä johtuu siitä, että kofeiini estää fosfodiesteraasientsyymin toimintaa , joka hajottaa cAMP :tä, jolloin se kerääntyy soluihin. cAMP on toissijainen välittäjä , jonka kautta erilaisten fysiologisesti aktiivisten aineiden, ensisijaisesti adrenaliinin , vaikutukset toteutuvat . Siten cAMP:n kerääntyminen johtaa adrenaliinin kaltaisiin vaikutuksiin.

Lääketieteessä kofeiinia käytetään osana lääkettä päänsärkyyn , migreeniin , hengitystä ja sydämen toimintaa stimuloivana flunssassa , henkisen ja fyysisen suorituskyvyn lisäämiseksi, uneliaisuuden poistamiseksi [10] .

Löytöhistoria

Kofeiini löydettiin vuonna 1819, ja sen nimesi saksalainen kemisti Ferdinand Runge [11] .

Pierre Pelletier ja Joseph Cavantoux eristivät kofeiinin ensimmäisen kerran puhtaassa muodossaan vuonna 1828. Vuonna 1832 sen kokoonpanon perustivat F. Wehler ja H. G. Pfaff yhdessä J. Liebigin kanssa .

Vuonna 1827 M. Oudry eristi uuden alkaloidin teelehdistä ja antoi sille nimen theine .  Vuonna 1838 Jobst ja G. J. Mulder osoittivat teiinin ja kofeiinin identiteetin .

Kofeiinimolekyylin kemiallisen rakenteen selvitti 1800-luvun lopulla G. E. Fisher , joka oli myös ensimmäinen, joka syntetisoi kofeiinia keinotekoisesti. Vuonna 1902 hän sai tästä työstä muun muassa kemian Nobelin [12] .

Kemiallinen rakenne ja ominaisuudet

Kofeiinin kemiallinen nimi on 1,3,7- trimetyyliksantiini . Alkalisessa ympäristössä ( pH > 9) se muuttuu kofeidiiniksi C 7 H 12 N 4 O. Rakenteeltaan ja farmakologisilta ominaisuuksiltaan kofeiini on lähellä teobromiinia ja teofylliiniä ; kaikki kolme alkaloidia kuuluvat metyyliksantiinien ryhmään . Kofeiinilla on parempi vaikutus keskushermostoon ja teofylliinillä ja teobromiinilla sydäntä stimuloivana  aineena ja miedoina diureetteina .

Kofeiini, kuten muut puriinialkaloidit , antaa positiivisen mureksidireaktion ; Nesslerin reagenssilla kuumennettaessa kofeiini muodostaa punaruskean sakan, toisin kuin teobromiini , joka antaa vaaleanruskean värin tällaisissa olosuhteissa.

Fysikaaliset ominaisuudet

Valkoisia neulamaisia ​​kiteitä karvasmakuisia , hajuttomia . Liuotetaan hyvin kloroformiin , liukenemme huonosti kylmään veteen (1:60), se on helppoa - kuumaan (1:2), tuskin liukenemme etanoliin (1:50). Ratkaisut ovat neutraaleja; steriloitu +100 °C:ssa 30 min. T pl. 234 °C.

Farmakologia

Mikroannoksilla kofeiinilla on hermostoa stimuloiva vaikutus . Pitkäaikaisessa käytössä se voi aiheuttaa heikon riippuvuuden  - teismin . Suurina annoksina se aiheuttaa uupumusta ja annoksina 150-200 mg painokiloa kohden (80-100 kupillista kahvia rajoitetun ajan, riippuen yksilöstä, kehon fysiologisista ominaisuuksista, 1-2 tuntia ) - kuolema [13][ määritä ] . Kofeiinin vaikutuksesta sydämen toiminta kiihtyy, verenpaine nousee, mieliala paranee noin 40 minuuttia dopamiinin vapautumisen vuoksi , mutta 3-6 tunnin kuluttua kofeiinin vaikutus häviää: väsymys, letargia ja työkyvyn heikkeneminen.

Kofeiinin keskushermostoon kohdistuvan vaikutuksen fysiologisia piirteitä tutkivat I. P. Pavlov ja hänen kollegansa, jotka osoittivat, että kofeiini tehostaa ja säätelee viritysprosesseja aivokuoressa ; asianmukaisina annoksina se parantaa positiivisia ehdollisia refleksejä , kuten: muisti, keskittyminen, reaktionopeus ja lisää motorista aktiivisuutta. Stimuloiva vaikutus lisää henkistä ja fyysistä suorituskykyä, vähentää väsymystä ja uneliaisuutta. Suuret annokset voivat kuitenkin johtaa hermosolujen ehtymiseen. Kofeiinin (sekä muiden psykostimulanttien) vaikutus korkeampaan hermostoon riippuu suurelta osin hermoston tyypistä. Siksi kofeiinin annostus tulee määrittää hermoston yksilölliset ominaisuudet huomioon ottaen. Kofeiini heikentää unilääkkeiden ja opiaattien vaikutusta ja tehostaa psykostimulanttien vaikutusta, lisää selkäytimen refleksiherkkyyttä , kiihottaa hengitys- ja vasomotorisia keskuksia. Sydämen toiminta kofeiinin vaikutuksen alaisena lisääntyy, sydänlihaksen supistukset intensiivistyvät ja yleistyvät. Collaptoid- ja shokkitiloissa valtimopaine kohoaa kofeiinin vaikutuksesta , normaalilla valtimopaineella ei havaita merkittäviä muutoksia, koska samanaikaisesti vasomotorisen keskuksen ja sydämen virittymisen kanssa kofeiinin vaikutuksesta luuston verisuonet lihakset ja muut kehon alueet laajenevat (aivojen, sydämen, munuaisten verisuonet), mutta vatsaelinten (munuaisia ​​lukuun ottamatta) suonet kapenevat. Diureesi kofeiinin vaikutuksen alaisena lisääntyy jonkin verran, mikä johtuu pääasiassa elektrolyyttien reabsorption vähenemisestä munuaistiehyissä.

Kofeiini vähentää verihiutaleiden aggregaatiota .

Kofeiinin vaikutuksesta mahalaukun eritystoiminta stimuloituu .

Nykyaikaisten tietojen mukaan kofeiinin vaikutusmekanismissa sen estävällä vaikutuksella fosfodiesteraasientsyymiin on merkittävä rooli , mikä johtaa syklisen adenosiinimonofosfaatin (cAMP) solunsisäiseen kertymiseen. Syklistä AMP:tä pidetään välittäjäaineena (sekundaarivälittäjä), jonka avulla erilaisten biogeenisten lääkeaineiden fysiologiset vaikutukset toteutetaan. Syklisen AMP:n vaikutuksesta glykogenolyysi , lipolyysiprosessit tehostuvat, aineenvaihduntaprosesseja stimuloidaan eri elimissä ja kudoksissa, mukaan lukien lihaskudos ja keskushermosto. Uskotaan, että mahalaukun erityksen stimulaatio kofeiinilla liittyy myös mahalaukun limakalvon syklisen AMP-pitoisuuden lisääntymiseen (katso myös teofylliini , simetidiini ).

Kofeiinin stimuloivan vaikutuksen neurokemiallisessa mekanismissa tärkeä rooli on sen kyvyllä sitoutua tiettyihin " puriini "- tai adenosiinireseptoreihin aivoissa, joiden endogeeninen agonisti on puriininukleosidi  - adenosiini . Kofeiini- ja adenosiinimolekyylin rakenteellinen samankaltaisuus vaikuttaa tähän. Koska adenosiinia pidetään tekijänä, joka vähentää kiihtyvyysprosesseja aivoissa, sen korvaaminen kofeiinilla johtaa stimuloivaan vaikutukseen. Kofeiinin pitkäaikaisella käytöllä uusien adenosiinireseptorien muodostuminen aivosoluissa on mahdollista, ja kofeiinin vaikutus vähenee vähitellen. Kuitenkin, kun kofeiinin käyttö lopetetaan äkillisesti, adenosiini miehittää kaikki saatavilla olevat reseptorit, mikä voi johtaa lisääntyneeseen estoon , johon liittyy väsymyksen, uneliaisuuden , masennuksen jne. oireita .

Sovellus

Kofeiinin stimuloivien ominaisuuksien ja siihen liittyvän fyysisen riippuvuuden vuoksi monet ihmiset kuluttavat kofeiinipitoisia ruokia (juomia) virkistääkseen heitä. Kahvia juodaan useimmiten aamulla, jotta elinvoima palautuisi nopeasti unen jälkeen. Teetä (musta, vihreä) juodaan mihin aikaan päivästä tahansa, yleensä aterioiden jälkeen. Koska teetä juodaan usein maun vuoksi tai janon sammuttamiseksi, tuotetaan kofeiinittomia teetä, joilla ei ole (joskus ei-toivottuja) keskushermostoa stimuloivia ja verenpainetta nostavia ominaisuuksia. Valmistetaan myös kofeiinitonta kahvia .

Lääketieteessä kofeiinia (ja kofeiini-natriumbentsoaattia) käytetään tartuntatauteihin ja muihin sairauksiin, joihin liittyy keskushermoston ja sydän- ja verisuonijärjestelmän toimintojen heikkeneminen, myrkytystapauksissa lääkkeillä ja muilla keskushermostoa lamaavilla myrkyillä, aivoverisuonten kouristuksilla ( migreenillä jne.), henkisen ja fyysisen suorituskyvyn parantamiseksi, uneliaisuuden poistamiseksi. Kofeiinia käytetään myös lasten enureesiin .

Kofeiinia käytetään myös diureettina .

Kofeiini on aktiivinen ainesosa useimmissa "energiajuomissa" (useimmat näistä juomista sisältävät 250-350 mg/l, mutta jotkin energiajuomat, erityisesti urheilijoille tehdyt, voivat sisältää kymmenen kertaa enemmän kofeiinia) [14] .

Kofeiini on "energiapurukumin" komponentti (useimmat niistä sisältävät 50-75 mg, mutta jotkin STAY ALERT® -energiapurukumit, erityisesti Yhdysvaltain armeijalle valmistetut [15] , sisältävät jopa 100 mg kofeiinia).

Kahvin kofeiinipitoisuus  on 380-650 mg/l, pikakahvissa 310-480  mg /l, espressokahvissa 1700-2250 mg /l. Juoma "Cola" sisältää noin 150 mg/l kofeiinia [16] [17] . Teen kofeiinipitoisuus vaihtelee melko laajalla alueella - jopa 5-6 kertaa kuivalla lehdellä - riippuen teepensaan lajikkeesta ja iästä, keräilyajasta, käymisen kestosta ja muista tekijöistä [18] . Haudutetun teen kofeiinipitoisuus riippuu suurelta osin valmistustavasta (kesto, veden lämpötila) ja voi myös vaihdella useita kertoja [18] [19] . Useimmissa tapauksissa haudutetun teen kofeiinipitoisuus on välillä 180–420 mg/l [20] [21] . Kofeiinittomat tuotteet sisältävät edelleen kofeiinia, mutta pienempiä määriä. Joten esimerkiksi musta kofeiiniton tee sisältää yleensä 8-42 mg kofeiinia litrassa juomaa [20] . Kofeiininpoistoprosessi poistaa tyypillisesti 94–98 % kahvin kofeiinista [22] .

Farmakoterapeuttiset ominaisuudet

Kofeiinin psykostimuloiva vaikutus perustuu sen kykyyn tukahduttaa keskushermoston adenosiinireseptorien (A1 ja A2) aktiivisuutta aivokuoressa ja keskushermoston subkortikaalisissa muodostelmissa. Nyt on osoitettu, että adenosiini (ATP-aineenvaihdunnan välituote) toimii välittäjäaineena keskushermostossa ja vaikuttaa agonistisesti neuronien sytoplasmisilla kalvoilla sijaitseviin adenosiinireseptoreihin. Adenosiinin aiheuttama tyypin I adenosiinireseptorien (A1) viritys vähentää cAMP:n muodostumista aivosoluissa, mikä lopulta johtaa niiden toiminnallisen toiminnan estymiseen.

A1-adenosiinireseptorien salpaus edistää adenosiinin estävän vaikutuksen päättymistä, mikä ilmenee kliinisesti henkisen ja fyysisen suorituskyvyn lisääntymisenä.

Kofeiini ei kuitenkaan estä selektiivisesti vain A1-adenosiinireseptoreita aivoissa, vaan myös salpaa A2-adenosiinireseptoreita. On osoitettu, että A2-adenosiinireseptorien (todennäköisimmin presynaptisten heteroreseptorien) aktivoitumiseen keskushermostossa liittyy D2-dopamiinireseptorien toiminnallisen aktiivisuuden suppressio . A2-adenosiinireseptorien estäminen kofeiinilla auttaa palauttamaan D2-dopamiinireseptorien toiminnallisen aktiivisuuden , mikä myös edistää lääkkeen psykostimuloivaa vaikutusta.

Käyttöaiheet

• henkisen ja fyysisen suorituskyvyn heikkeneminen;
• uneliaisuus ;
• keskushermoston , verisuoni- ja hengityselinten lama (lievä myrkytys opioidikipulääkeillä ja unilääkkeillä ) ;
• enureesi lapsilla;
• verisuoniperäinen päänsärky .

Sivuvaikutukset

Keskushermoston puolelta: levottomuus, ahdistuneisuus, vapina (vapina sormet ja varpaat), ahdistus, päänsärky , huimaus , kouristukset , lisääntyneet refleksit , lisääntynyt lihasjänteys , takypnea , unettomuus ; äkillinen peruutus - lisääntyneet keskushermoston estoprosessit (väsymys ja uneliaisuus).

Ruoansulatuskanavasta : pahoinvointi, oksentelu, peptisen haavan paheneminen .

Sydän- ja verisuonijärjestelmän puolelta: kohonnut syke, takykardia , rytmihäiriöt , kohonnut verenpaine .

Yliannostus

Oireet - vatsakipu , kiihtyneisyys , ahdistuneisuus, henkinen ja motorinen kiihtyneisyys, sekavuus, delirium (dissosiatiivinen), nestehukka, takykardia, rytmihäiriö, hypertermia, tiheä virtsaaminen, päänsärky, lisääntynyt tunto- tai kipuherkkyys, vapina tai lihasnykitys; pahoinvointi ja oksentelu, joskus verta; korvien soiminen, epileptiset kohtaukset (akuutin yliannostuksen yhteydessä - toonis-klooniset kouristukset ).

Kofeiini annoksina yli 300 mg päivässä (mukaan lukien kahvin väärinkäytön taustalla - yli 4 kuppia luonnollista kahvia , kukin 150 ml) voi aiheuttaa ahdistusta, päänsärkyä, vapinaa, sekavuutta, ekstrasystolia .

Vasta-aiheet

Kofeiini, kuten muutkin keskushermostoa stimuloivat aineet, on vasta-aiheinen yliherkkyyteen, unettomuuteen , vakavaan verenpaineeseen ja ateroskleroosiin , sydän- ja verisuonijärjestelmän orgaanisiin sairauksiin , vanhuuteen ja glaukoomaan . Kofeiinin saanti nopeuttaa kystojen kasvua potilailla, joilla on monirakkulatauti .

Kofeiinin käytön aiheuttamat mielenterveyden häiriöt

On ehdotettu, että kofeiini suurina annoksina tai krooninen väärinkäyttö voi aiheuttaa psykoosia terveillä yksilöillä tai pahentaa olemassa olevaa psykoosia skitsofreniapotilailla [23] [24] [25] .

Kofeiini, teobromiini , teofylliini suurina annoksina pitkäaikaisessa käytössä voivat johtaa hermoston ehtymiseen , mikä voi olla perusta myöhemmälle psykoosille [26] .

Yleisimmin kuvattu deliriumin esiintyminen kofeiinin yliannostuksessa [27] . Eläviä visuaalisia hallusinaatioita, joskus kuuloisia, virtaa, henkilö menettää suuntautumisen ympäröivään maailmaan. Kun kofeiini on poistettu kehosta, menneisyyden muisto säilyy yleensä osittain tai kokonaan. Jotkut potilaat menettävät kyvyn arvioida etäisyyksiä oikein, ja esineet näyttävät olevan lähempänä kuin ne todellisuudessa ovat [28] . Deliriumiin liittyvät somaattiset häiriöt: mydriaasi, hyperemia , ataksia , takykardia, voimakas jano, ihon ja limakalvojen kuivaus, ihon syanoosi, joskus kohonnut verenpaine ja kuume [29] . Neurologiset ja somaattiset oireet ovat tässä tapauksessa samanlaisia ​​kuin atropiinimyrkytys [27] .

Vakavammissa tapauksissa voi esiintyä syvempää tajunnan tyrmistymistä, johon liittyy järjetöntä motorista jännitystä [28] . Näissä tapauksissa myöhempi täydellinen muistinmenetys on yleinen [28] ja kliininen kuva on lähempänä tajunnan hämärää [30] .

On olemassa tapaus, jossa iäkäs nainen, joka käytti 300 grammaa kahvia päivittäin (noin 30 g puhdasta kofeiinia) kahden vuoden ajan , koki psykoosin, johon liittyi käänteentekemistä ympäröivässä tilassa, episodisia näköharhoja, euforiaa, kiihtyneisyyttä, joka päättyi kuolemaan . 31] [32] .

On myös tapauksia, joissa kehittyy hallusinoosi [33] . V. P. Polyakov ja Wark kuvaavat pitkittyneitä psykooseja, joihin liittyy näkö- ja kuulohalusinaatioita ja pitkäaikaista teen väärinkäyttöä [33] [34] .

Affektiivinen psykoosi pitkäaikaisilla kofeiinin väärinkäyttäjillä on melko harvinaista, mutta hypomaniaa muistuttava tila on kuvattu [33] .

Psykoosi, johon liittyy tajunnan heikkeneminen kofeiinimyrkytyksen yhteydessä, kestää yleensä enintään muutaman päivän [32] .

Kofeiinin käytön aiheuttamat mielenterveys- ja käyttäytymishäiriöt on koodattu kansainvälisen tautiluokituksen 10. tarkistuksen (ICD-10) koodilla F 15 . Pitkäaikaisessa väärinkäytössä tai yliannostuksessa kofeiini voi aiheuttaa psykoosia , heikentynyttä tajunnan oireyhtymää ja mielipahaa [27] .

Haetaan

Aiemmin kofeiini uutettiin teen ja kahvin jätetuotteista. Tällä hetkellä se syntetisoidaan synteettisesti [5] . Teollisuudessa kofeiinia syntetisoidaan virtsahaposta ja ksantiinista .

Perinteinen synteesi virtsahaposta koostuu kahdesta vaiheesta:

1. Formamidin vaikutus virtsahappoon, mikä johtaa ksantiinin muodostumiseen.
2. Toisessa vaiheessa ksantiini metyloidaan dimetyylisulfaatilla , olosuhteista riippuen on mahdollista saada kofeiinia ja teobromiinia .

Kofeiinia tuotetaan lievästi emäksisessä väliaineessa pH 8,0-9,0. Jos metylaatio tapahtuu KOH:n ja metanolin läsnä ollessa 60-70 °C:ssa, muodostuu teobromiinia .

Kofeiinin tuotanto saavuttaa keskimäärin 65-70 % [11] .

Puolisynteettisistä menetelmistä yleisin oli O. Yu. Magidsonin ja E. S. Golovchinskayan [35] kehittämä menetelmä, jossa virtsahappo toimii lähtöaineena . Menetelmä pelkistetään virtsahapon kuumentamiseen etikkahappoanhydridillä katalyytin (dimetyylianiliini, pyridiini ) läsnä ollessa 8-metyyliksantiinin muodostamiseksi. Reaktio etenee puriinisysteemissä olevan imidatsolirenkaan välisen avautumisen, dekarboksyloinnin ja etikkahapon eliminoinnin kautta kaavion mukaisesti:

Saatu 8-metyyliksantiini metyloidaan ja reaktio-olosuhteista riippuen voidaan saada 1,3,7,8-tetrametyyliksantiini tai 3,7,8-trimetyyliksantiini.

Kun 8-metyyliksantiini metyloidaan dimetyylisulfaatin ylimäärällä heikosti emäksisessä väliaineessa, saadaan 1,3,7,8-tetrametyyliksantiinia ja metyloidaan bentseenin (tolueeni) sulfonihapon metyyliesterillä (220-230 °C ). CaO:n läsnäolo), 3,7,8-trimetyyliksantiini (8-metyyliteobromiini) [35] :

Substituutiojärjestys puriiniytimessä riippuu vastaavien vetyatomien "happamuudesta". Asemissa 3, 7 olevilla vetyatomeilla on samanlainen happamuus, kun taas asemassa 1 olevan vetyatomin happamuus on pienempi. Tämän mukaisesti ksantiinin metyloinnissa substituutiojärjestys on 3,7 ja 1. Kofeiinin ja teobromiinin saamiseksi 8-metyylikofeiinista ja 8-metyyliteobromiinista, vastaavasti, on tarpeen poistaa metyyliryhmä paikasta 8. Tätä tarkoitusta varten , tuloksena saadut ksantiinin kolme ja -tetrametyylijohdannaiset altistetaan klooraukselle .

Kloorausprosessin suunta riippuu pääasiassa reaktion lämpötilasta. Alle 8-10 °C: n lämpötiloissa kloori korvaa vedyn metyyliryhmällä C 8 :ssa , ja ~80 °C: n lämpötilassa ei ainoastaan ​​8-asemassa oleva CH3- ryhmä klooraudu, vaan yksi vetyatomi metyyliryhmässä. C7 : ssä korvataan samanaikaisesti kloorilla . Vastaavien kloorijohdannaisten myöhemmällä hydrolyysillä saadaan kofeiinia ja teobromiinia. Kaavamaisesti kaikki nämä prosessit voidaan esittää seuraavasti [35] :

Moritz Trauben kehittämä synteesi on myös syanoetikkahaposta ja dialkyyliureasta . Tämä menetelmä on edullisin [11] .

Katso myös

• kofetamiini
• huumeriippuvuus

Muistiinpanot

1. ↑ 1 2 3 Bennett Alan Weinberg, Bonnie K. Bealer. Kofeiinin maailma : Maailman suosituimman lääkkeen tiede ja kulttuuri  . - Routledge , 2004. - S. 235. - ISBN 978-1-135-95817-6 .
2. ↑ Kofeiini . PubChem julkinen kemian tietokanta. Haettu 26. heinäkuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 23. elokuuta 2011. (määrätön)
3. ↑ 1 2 3 4 5 Davydov, 2021 .
4. ↑ Goncharova T. A. Arabialainen kahvi // Lääkekasvien tietosanakirja: (yrttihoito): 2 osassa - M . : Toim. House of SMEs, 1997. - T. 1. A-R. — ISBN 5757801123 .
5. ↑ 1 2 3 Blinova, K. F. Kasvitieteellinen ja farmakognostinen sanakirja  : [ arch. 20. huhtikuuta 2014 ] : viite. korvaus / K. F. Blinova, N. A. Borisova, G. B. Gortinsky ... [ jne. ] . - M .  : Korkeampi. koulu, 1990. - S. 199, 255. - 272 s. : sairas. - 165 000 kappaletta.  - LBC  28.5 . - ISBN 5-06-000085-0 .
6. ↑ Yerba mate  // Trooppisten kasvien tietokanta: [ eng. ] .
7. ↑ Guarana (downlink) . DR. Duke's Phytochemical and Ethnobotanical Databases (18. syyskuuta 2007). Käyttöpäivä: 18. syyskuuta 2007. Arkistoitu alkuperäisestä 19. marraskuuta 2004. (määrätön) 
8. ↑ Duke, JA GRAS-yrttien ja muiden talouskasvien fytokemiallisten aineosien käsikirja: [ eng. ] . — Boca Raton, FL : CRC Press, 1992.
9. ↑ Stewart Robert Hinsley: Eintrag bei der Malvaceae-verkkosivusto, 2010.
10. ↑ Mashkovsky M.D. Lääkkeet. - 15. painos - M . : Uusi aalto, 2005. - S. 121. - 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
11. ↑ 1 2 3 Belikov, 2007 .
12. ↑ Theel, Hj. Nobelin kemianpalkinto 1902: [ eng. ] . - Nobel-säätiö, 1902.
13. ↑ Peters, Josef M. Kofeiinitoksisuuteen vaikuttavat tekijät: Kirjallisuuden katsaus  //  The Journal of Clinical Pharmacology and the Journal of New Drugs : Journal. - 1967. - Ei. 7 . - s. 131-141 . Arkistoitu alkuperäisestä 12. tammikuuta 2012. Arkistoitu kopio (linkki ei saatavilla) . Haettu 2. joulukuuta 2011. Arkistoitu alkuperäisestä 12. tammikuuta 2012. (määrätön) 
14. ↑ [1] , http://www.caffeineinformer.com
15. ↑ Gary H. Kamimori & *. Purukumissa annetun kofeiinin imeytymisnopeus ja suhteellinen biologinen hyötyosuus normaaleille terveille vapaaehtoisille kapseleisiin verrattuna // International Journal of Pharmaceutics. - 2002. - S. 159-167 . — ISSN 03785173 .
16. ↑ Virvoitusjuoma Coca-Cola . Coca-Cola Company. Haettu: 21.9.2019. (Venäjän kieli)
17. ↑ Juomien, ruokien ja lääkkeiden  kofeiinipitoisuus . www.erowid.org. Haettu: 8. tammikuuta 2012.
18. ↑ 12 Melican , Nigel. KOFEEINI JA TEE: Myytti ja todellisuus  (englanniksi) . CHA DAO, teetä ja teekulttuuria käsittelevä lehti. Käyttöpäivä: 8. tammikuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 3. helmikuuta 2012.
19. ↑ Goodwin, Lindsey. Teen kofeiinitasoihin vaikuttavat tekijät  . about.com . Käyttöpäivä: 8. tammikuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 3. helmikuuta 2012.
20. ↑ 1 2 Goodwin, Lindsey. Kuinka paljon kofeiinia on kahvissa, teessä, colassa ja muissa juomissa?  (englanniksi) . about.com . Käyttöpäivä: 8. tammikuuta 2012. Arkistoitu alkuperäisestä 3. helmikuuta 2012.
21. ↑ Julkinen organisaatio "EXPERT". Teekofeiini: väärinkäsitykset ja todellisuus . tea4you.com. Haettu: 8. tammikuuta 2012. (Venäjän kieli)
22. ↑ Miten kofeiini poistetaan kofeiinittoman kahvin valmistamiseksi?  (englanniksi) . Scientific American (21. lokakuuta 1999). Käyttöönottopäivä: 19.9.2017.
23. ↑ Hedges DW, Woon FL, Hoopes SP Kofeiinin aiheuttama psykoosi. (englanniksi)  // CNS Spectrums: Journal. - 2009. - Vol. 14 , ei. 3 . - s. 127-129 . — PMID 19407709 .
24. ↑ Joseph M. Cerimele, Adam P. Stern, Didier Jutras-Aswad. Energiajuomien liiallisen nauttimisen jälkeinen psykoosi skitsofreniapotilaalla.  (englanniksi)  // The American Journal of Psychiatry  : Journal. - 2010. - Vol. 167 , no. 3 . - s. 353 . - doi : 10.1176/appi.ajp.2009.09101456 . — PMID 20194494 .
25. ↑ Broderick P. , Benjamin AB Kofeiini ja psykiatriset oireet: katsaus.  (Englanti)  // Oklahoma State Medical Associationin lehti. - 2004. - Voi. 97, nro. 12 . - s. 538-542. — PMID 15732884 .
26. ↑ M. Solinas, S. Ferré, Z. You, M. Karcz-Kubicha, P. Popoli, S. Goldberg. Kofeiini indusoi dopamiinin ja glutamaatin vapautumista Nucleus Accumbensin kuoressa  //  Journal of Neuroscience : päiväkirja. - 2002. - Voi. 14 , ei. 3 . - s. 127-129 . Arkistoitu alkuperäisestä 12. toukokuuta 2013.
27. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , s. 140.
28. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , s. 141.
29. ↑ Stolyarov, 1964 , s. 140-141.
30. ↑ Stolyarov, 1964 , s. 142.
31. ↑ Wagner W. - Der Nervenarzt, 1939, Bd, 12, S. 296
32. ↑ 1 2 Stolyarov, 1964 , s. 143.
33. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , s. 144.
34. ↑ Poljakov V.P. - Neuropaatti. i psychiatrist., 1951, v. 20, s. 77.
35. ↑ 1 2 3 Melentyeva, 1976 .

Kirjallisuus

• Melentieva, G. A. Farmaseuttinen kemia. - 2. painos, tarkistettu. ja ylimääräistä . - M .  : Lääketiede, 1976. - T. 2.
• Belikov, V. G. Farmaseuttinen kemia: 2 tunnissa: oppikirja. korvaus. - 4. painos, tarkistettu. ja ylimääräistä . - M.  : MEDpress-inform, 2007. - 624 s. - ISBN 5-98322-206-6 .
• Kharkevich, D. A. Pharmacology  : oppikirja .. - 9. painos, tarkistettu, korjattu. ja ylimääräistä - M  .: GEOTAR-Medicine, 2006. - S.  256 . — 736 s. — ISBN 5-9704-0264-8 .
• Stolyarov, GV Lääkepsykoosit ja psykotomimeettiset aineet / Toim. V. M. Banštšikov. - M  .: Lääketiede , 1964.
• Davydov, D. Onko totta, että kofeiini on hyväksi terveydelle?  : [ arch. 8. joulukuuta 2021 ] // Tinkoff-lehti. - 2021 - 3. joulukuuta.

Linkit

• Brecher, E. P. II. Kofeiini  : [ arch. 25. heinäkuuta 1997 ] // Kuluttajaliiton raportti laillisista ja laittomista huumeista: [ eng. ]  / Consumer Reports -lehden toimittajat. – 1972.

Sanakirjat ja tietosanakirjat	Suuri tanskalainen Hienoa norjalaista Iso venäläinen Brockhaus ja Efron maailman ympäri Pieni Brockhaus ja Efron kroatialainen Britannica (verkossa) Treccani
Bibliografisissa luetteloissa BNF : 12080052b GND : 4010359-6 J9U : 987007293675905171 LCCN : sh85018686 NDL : 00564463 NKC : ph318951